Interaktion Batf3-abhängiger dendritischer Zellen mit der Mikrobiota bei experimenteller Kolitis

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Hildner
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280526818

Die Gesamtheit mikrobieller Lebewesen im menschlichen Darm, auch als Mikrobiota bezeichnet, übernimmt wesentliche Aufgaben wie z.B. Nahrungsverwertung und Barrierefunktion (Infektionsprophylaxe) zum Wohl des besiedelten Wirtes. Zur Kontrolle dieser engen Interaktion von Wirt und Normalflora hat sich ein mukosales, immunologisches Netzwerk entwickelt, welches einerseits die Ausbreitung der Mikrobiota über den Darm hinaus, aber auch eine überschießende Immunantwort gegenüber der apathogenen Darmflora verhindern soll.Einen wichtigen Beitrag zur Etablierung einer anti-mikrobiellen Immunantwort und zur Erhaltung der Darmhomöostase leisten mukosale dendritische Zellen (DCs). Eigene Vorarbeiten konnten den Transkriptionsfaktor Batf3 hierbei als zentralen Regulator lymphatischer CD8alpha pos. DCs und mukosaler CD103pos. CD11bneg. DCs identifizieren. In Abwesenheit weiterer Immundefekte stellen Batf3-defiziente Mäuse ein exzellentes Mausmodell zur Charakterisierung des Einflusses Batf3-abhängiger DCs auf intestinale Infektions- und Entzündungsprozesse dar. Interessanterweise zeigen sich Batf3-defiziente Mäuse gegenüber einer experimentellen bakteriellen Kolitis mit Citrobacter rodentium, einem murinen Infektionsmodell für die durch enteropathogene EHEC Bakterien vermittelte Kolitis beim Menschen, als resistent. Depletionsversuche mittels Langzeitantibiose implizieren, dass diese Resistenz dabei in erster Linie durch die präexistente mikrobielle Besiedlung bedingt zu sein scheint. Interessanterweise kann durch eine gemeinsame Haltung bzw. Transfer der intestinalen Flora der infektionsprotektive Effekt von Batf3-defizienten Mäusen auf Wildtypmäuse übertragen werden. Daten aus einem nicht-infektiösen Kolitismodell, der sog. Transferkolitis, zeigen zudem einen ebenfalls über die Flora kommunizierbaren Phänotyp. Erste Stuhlsequenzierungsanalysen belegen, dass die intestinale Mikrobiota in Abwesenheit von Batf3 signifikante Unterschiede im Vergleich zu Kontrollmäusen aufweist. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass Batf3-abhängige DCs kritisch die Komposition und/ oder Funktion der Mikrobiota im Darm beeinflussen, welches einerseits eine erhöhte Infektionsanfälligkeit und andererseits eine verminderte immunologisch-vermittelte Kolitisintensität zur Folge hat.Die Konsequenzen eines selektiven Defizits einer intestinalen DC Subpopulation für die Zusammensetzung und Funktion der intestinalen Mikrobiota sind weitgehend unbekannt. Im Mittelpunkt dieses Antrags steht daher zum einen die Analyse der Bedeutung Batf3-abhängiger DCs für die Zusammensetzung der Mikrobiota und zum anderen Untersuchungen zu den Infektionsresistenz vermittelnden und Mikrobiota-abhängigen immunologischen Effektormechanismen bei Batf3 Defizienz. Das hierbei erarbeitete Wissen soll dazu dienen, zukünftig gezielte Modulationen des Mikrobioms bzw. des Immunsystems zur Kontrolle von intestinalen Infektions- und Entzündungszuständen als Therapieoption entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen