Interaktionen zwischen der Quecksilber-induzierten Bildung von Amyloid im Zellkern, der Genexpression und neuronalen Signalwegen.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anna von Mikecz
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280527128

Quecksilber ist ein bioakkumulierendes Spurenmetall, das auch abgelegene Orte wie die Arktis erreicht. Eine wegweisende Bestandsaufnahme der globalen Quecksilberkonzentrationen in den atlantischen und pazifischen Ozeanen wurde 2014 veröffentlicht. Prospektive epidemiologische Studien weisen auf eine altersabhängige Anreicherung von anorganischem Quecksilber (I-Hg) in der weiblichen Bevölkerung der USA hin. Obwohl Quecksilber für seine Neurotoxizität bekannt ist, sind die zugrundeliegenden zellbiologischen Vorgänge schlecht verstanden. In der Zellkultur und im Fadenwurm Caenorhabditis elegans konnten wir zeigen, dass I-Hg in subzytotoxischen Konzentrationen die Bildung von Amyloid im Zellkern befördert. In neuronalen SH-SY5Y Zellen fibrillieren nucleäre Proteine wie Lamin B1, Nucleophosmin, Nucleolin und Komponenten des Spleißosoms, sowie Hitzeschockproteine und Ubiquitin zu einem SDS-unlöslichen Aggregom-Netzwerk. Konfokale Mikroskopie lokalisierte amyloide Mikroumgebungen in der Mitte von nucleären Speckles, die mit Komponenten des Spleißosoms angereichert sind und unter Kontrolle des Proteins Lamin B1 gebildet werden. Die von Lamin B1 gesteuerte Bildung von nucleärem Amyloid deutet darauf hin, dass in Analogie zu der vom Zytoskelett kontrollierten Proteinaggregation im Zytoplasma, die Fibrillierung von nucleären Proteinen zu Amyloid von dem Nucleoskelett gesteuert wird. Aufgrund der engen Struktur- und Funktionsbeziehungen im Zellkern wird hier ein Projekt zur Untersuchung der Konsequenzen von I-Hg-induzierter Amyloidbildung auf die Genexpression und neuronale Funktion, bzw. auf neuronale Signalwege vorgeschlagen. Das Arbeitsprogramm ist für ein besseres Verständnis der funktionellen Wechselwirkungen zwischen dem Nucleoskelett, der Proteinhomeostase und der Genexpression konzipiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen