Pathomechanismen und Modulation der gestörten Angiogenese bei chronischer Niereninsuffizienz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Kerstin Amann; Professor Dr. Karl Friedrich Hilgers
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280564417

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion leiden vermehrt an kardiovaskulären Folgeerkrankungen wie Herzinfarkten, Schlaganfällen oder peripheren Durchblutungsstörungen. Bei Niereninsuffizienz besteht eine Störung der Neubildung von Blutgefässen (Angiogenese), die dazu führt, die Konsequenzen einer Minderdurchblutung zu verschlimmern. Übergreifendes Ziel unseres Projektes war daher die Identifizierung molekularer Mechanismen, die geeignet sind, die gestörte Angiogenese bei Niereninsuffizienz wieder zu verbessen. Aufbauend auf eigenen Vorergebnissen konnten wir im Tiermodell (Ratte) zeigen, daß bei Niereninsuffizienz eine Störung der Aktivierung Hypoxie-induzierter Faktoren (HIF, Gegenstand des Nobelpreises für Medizin 2019) vorliegt. Diese HIF-Aktivierung ist nötig für die normale Angiogenese nach einem Gefäßverschluss. Es gelang uns durch Hemmung von HIF-abbauenden Enzymen im Tiermodell die Angiogenese bei Niereninsuffizienz zu normalisieren. Zeigen konnten wir dies im Skelettmuskel (Hinterlauf); wir begannen mit der Untersuchung dieses Mechanismus auch am Herzen, wobei die basale Kapillarversorgung des Herzmuskels durch Hemmer des HIF-Abbaus nicht beeinflußt wurde, und die geplanten Versuche nach Herzinfarkt noch ausstehen. Parallel begannen wir mit dem Aufbau von in-vitro Systemen, die es ermöglichen sollten, die Rolle anderer molekularer Mechanismen für die Störung der Angiogenese bei Niereninsuffizienz bestimmen zu können. Trotz erheblicher Bemühungen gelang in keinem Ansatz der stabile Nachweis eines Angiogenese-hemmenden Effektes von Serum niereninsuffizienter Patient/inn/en oder Versuchstiere. Hierzu von anderen Autoren in der Literatur berichtete Effekte ließen sich in unserem Labor nicht nachvollziehen. Wir vermuten daher, daß die Störung der Angiogenese bei Niereninsuffizienz in einem komplexen Zusammenspiel verschiedener zirkulierender und lokaler, gewebsständiger Faktoren entsteht, und nicht auf einen einfachen Serum-Faktor zurückgeführt werden kann. Deshalb planen wir für zukünftige Versuche zur Thematik detailliertere Untersuchung infiltrierender Zellen; erste Ergebnisse weisen hier in die Richtung einer vermehrten Gewebeinfiltration zytotoxischer Zellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Blunted transcriptional response to skeletal muscle ischemia in rats with chronic kidney disease: potential role for impaired ischemia-induced angiogenesis. Physiol Genomics. 2017; 49:230-237
  Heiss RU, Fahlbusch FB, Jacobi J, Daniel C, Ekici AB, Cordasic N, Amann K, Hartner A, Hilgers KF
  
• Hypoxia inducible factor stabilization improves defective ischemia-induced angiogenesis in a rodent model of chronic kidney disease. Kidney Int. 2017; 91:616-627
  Schellinger IN, Cordasic N, Panesar J, Buchholz B, Jacobi J, Hartner A, Klanke B, Jakubiczka- Smorag J, Burzlaff N, Heinze E, Warnecke C, Raaz U, Willam C, Tsao PS, Eckardt KU, Amann K, Hilgers KF
  
• Vascular inflammation and media calcification are already present in early stages of chronic kidney disease. Cardiovasc Pathol. 2017; 27:57-67
  Benz K, Varga I, Neureiter D, Campean V, Daniel C, Heim C, Reimann A, Weyand M, Hilgers KF, Amann K
  
• In-situ analysis of mast cells and dendritic cells in coronary atherosclerosis in chronic kidney disease (CKD). Histol Histopathol. 2018; 33:871-886
  Wachter DL, Neureiter D, Câmpean V, Hilgers KF, Büttner-Herold M, Daniel C, Benz K, Amann K
  
• Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease: The Role of Inflammation. Int J Nephrol. 2018; 13:4310379
  Benz K, Hilgers KF, Daniel C, Amann K
  
• Chronic Kidney Disease and Coronary Artery Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019; 74:1823-1838
  Sarnak MJ, Amann K, Bangalore S, Cavalcante JL, Charytan DM, Craig JC, Gill JS, Hlatky MA, Jardine AG, Landmesser U, Newby LK, Herzog CA, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Marwick TH
  
• Chronic kidney disease and valvular heart disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2019 Oct;96(4):836-849
  Marwick TH, Amann K, Bangalore S, Cavalcante JL, Charytan DM, Craig JC, Gill JS, Hlatky MA, Jardine AG, Landmesser U, Newby LK, Herzog CA, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Sarnak MJ
  
• Correlations between Interleukin-11 expression and hypertensive kidney injury in a rat model of renovascular hypertension. Am J Hypertens. 2019
  Menendez-Castro C, Cordasic N, Dambietz T, Veelken R, Amann K, Hartner A, Hilgers KF
  
• Cytotoxic T-cell infiltration and changes in chemokine expression in a rat model of limb ischemia: effect of impaired kidney 1 function on the inflammatory response. World Congress of Nephrology, Melbourne, 2019, Kidney International Reports 2019, 4(supplement):S119
  Hartner A, Cordasic N, Hettich N, Heiß R, Amann K, Hilgers KF