Pathomechanisms and modulation of impaired angiogenesis in chronic kidney disease (CKD)
Pathology
Final Report Abstract
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion leiden vermehrt an kardiovaskulären Folgeerkrankungen wie Herzinfarkten, Schlaganfällen oder peripheren Durchblutungsstörungen. Bei Niereninsuffizienz besteht eine Störung der Neubildung von Blutgefässen (Angiogenese), die dazu führt, die Konsequenzen einer Minderdurchblutung zu verschlimmern. Übergreifendes Ziel unseres Projektes war daher die Identifizierung molekularer Mechanismen, die geeignet sind, die gestörte Angiogenese bei Niereninsuffizienz wieder zu verbessen. Aufbauend auf eigenen Vorergebnissen konnten wir im Tiermodell (Ratte) zeigen, daß bei Niereninsuffizienz eine Störung der Aktivierung Hypoxie-induzierter Faktoren (HIF, Gegenstand des Nobelpreises für Medizin 2019) vorliegt. Diese HIF-Aktivierung ist nötig für die normale Angiogenese nach einem Gefäßverschluss. Es gelang uns durch Hemmung von HIF-abbauenden Enzymen im Tiermodell die Angiogenese bei Niereninsuffizienz zu normalisieren. Zeigen konnten wir dies im Skelettmuskel (Hinterlauf); wir begannen mit der Untersuchung dieses Mechanismus auch am Herzen, wobei die basale Kapillarversorgung des Herzmuskels durch Hemmer des HIF-Abbaus nicht beeinflußt wurde, und die geplanten Versuche nach Herzinfarkt noch ausstehen. Parallel begannen wir mit dem Aufbau von in-vitro Systemen, die es ermöglichen sollten, die Rolle anderer molekularer Mechanismen für die Störung der Angiogenese bei Niereninsuffizienz bestimmen zu können. Trotz erheblicher Bemühungen gelang in keinem Ansatz der stabile Nachweis eines Angiogenese-hemmenden Effektes von Serum niereninsuffizienter Patient/inn/en oder Versuchstiere. Hierzu von anderen Autoren in der Literatur berichtete Effekte ließen sich in unserem Labor nicht nachvollziehen. Wir vermuten daher, daß die Störung der Angiogenese bei Niereninsuffizienz in einem komplexen Zusammenspiel verschiedener zirkulierender und lokaler, gewebsständiger Faktoren entsteht, und nicht auf einen einfachen Serum-Faktor zurückgeführt werden kann. Deshalb planen wir für zukünftige Versuche zur Thematik detailliertere Untersuchung infiltrierender Zellen; erste Ergebnisse weisen hier in die Richtung einer vermehrten Gewebeinfiltration zytotoxischer Zellen.
Publications
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