Präsynaptische Tether: Molekulare Zusammensetzung und funktionelle Rolle

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Vladan Lucic; Professorin Dr. Susanne Schoch McGovern; Professor Dr. Valentin Stein
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280611691

Die Verknüpfung synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Plasmamembran durch sogenannte Tether spielt eine wichtige Rolle bei der zeitlichen und räumlichen Kontrolle der Neurotransmitterfreisetzung. Wir konnten kürzlich zeigen, dass in der Abwesenheit von RIM1a signifikante Änderungen in der Verteilung synaptischer Vesikel und ihrer Verknüpfung mit der Aktiven Zone auftreten. Diese strukturellen sowie die daraus resultierenden funktionellen Veränderungen konnten durch die Inhibition des Proteasoms aufgehoben werden. Weiterhin deuten unsere Daten daraufhin, dass die Art und die Anzahl der Tether mit dem Fortschreiten der Vesikel in Richtung Freisetzung korrelieren. In diesem Projekt wollen wir Kryo-Elektronen Mikroskopie, eine Methode, die es ermöglicht, dreidimensionale Bilder von komplett hydrierten Synapsen mit einer Nanometer\ Auflösung aufzunehmen, mit elektrophysiologischen und biochemischen Ansätzen kombinieren, um die Identität und Funktion der strukturellen Komplexe, die die präsynaptischen Neurotransmitterfreisetzung regulieren, aufzuklären. Wir werden die Rolle spezifischer Proteine bei der Verknüpfung synaptischer Vesikel mit der Plasmamembran und die molekularen Ursachen, der in RIM1a KOs beobachteten strukturellen Heterogenität präsynaptischer Terminale, untersuchen. Außerdem wollen wir Proteine identifizieren, die in den RIM1a knock-out Synapsen nach Inhibition des Proteasoms den wild-typ Phänotyp wiederherstellen. Diese Untersuchungen werden zu einem verbesserten Verständnis der Rolle des Ubiquitin-Proteasom Systems in der Regulation der Neurotransmitterfreisetzung beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen