Bedeutung des Transient Rezeptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) in der durch Diabetes mellitus induzierten endothelialen Dysfunktion: Implikationen für einen endogenen TRPV1 Agonisten als neuen Biomarker
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Gefäßerkrankungen stellen die Hauptursache Diabetes mellitus-assoziierter Begleiterkrankungen dar. Hohe Blutzuckerspiegel schädigen die Endothelzellen, welche als innerste Schicht alle Gefäße auskleiden. Die daraus entstehende endotheliale Dysfunktion führt zu einer reduzierten Anpassungsfähigkeit des Gefäßdurchmessers, was eine gestörte Regulation der Organdurchblutung mit sich bringt und das Risiko von Patienten mit Diabetes mellitus erhöht, während einer Allgemeinanästhesie eine schwere Komplikation des Herzkreislaufsystems zu erleiden. Die molekularen Grundlagen der Hyperglykämie-induzierten endothelialen Dysfunktion in Patienten mit Diabetes sind jedoch nur unzureichend verstanden. Auch gibt es derzeit keinen Biomarker, der das perioperative Risiko eines Patienten mit Diabetes mellitus abschätzen ließe. Mein an der Stanford University Medical School in Kalifornien, USA durchgeführtes Forschungsvorhaben hatte zum Ziel, die Bedeutung einer chronischen Aktivierung des Kalziumkanals Transient Rezeptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) durch die bei Diabetes erhöhte Produktion des Lipidperoxidationsproduktes 12-Hydroxyeikosatetraensäure (12-HETE), eines endogenen TRPV1 Agonisten, in der Vermittlung Diabetes-induzierter endothelialer Dysfunktion zu untersuchen. Entgegen bisherigen Annahmen zeigte sich zunächst, dass TRPV1 in humanen Endothelzellen primär an den Mitochondrien lokalisiert ist. Eine TRPV1 Aktivierung durch Capsaicin ebenso wie durch 12-HETE induzierte die mit Diabetes mellitus vergesellschaftete mitochondriale Kalziumüberladung, welche eine reduzierte Integrität und Funktion der Mitochondrien sowie der Endothelzellen insgesamt nach sich zog. Diese Effekte einer TRPV1 Aktivierung waren mit den Effekten hoher Glukosekonzentrationen auf die Mitochondrien- und Endothelzellfunktion vergleichbar. Eine Inhibition der Interaktion von 12-HETE mit dem TRPV1 durch ein neu entwickeltes Peptid, welches der Struktur der Bindungsstelle von 12-HETE am TRPV1 enstpricht, antagonisierte die ungünstigen Effekte von 12-HETE auf den mitochondrialen Kalziumeinstrom, die Mitochondrien- und Endothelzellfunktion. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß dem im Zuge erhöhter Glukosespiegel vermehrt entstehenden Lipidperoxidationsmetaboliten und endogenem TRPV1 Agonisten 12-HETE eine maßgebliche Rolle in der Diabetes mellitus induzierten endothelialen Dysfunktion zukommen könnten durch Induktion einer TRPV1 vermittelten mitochondrialen Kalziumüberladung. Basierend auf diesem Mechanismus könnten erhöhte 12-HETE-Konzentrationen im Blut als Surrogatparameter einer bestehenden Gefäßerkrankung eine Einschätzung des perioperativen Risikos für kardiovaskuläre Komplikationen in Patienten mit Diabetes mellitus zulassen. Die pharmakologische Unterbrechung der 12-HETE/TRPV1 Interaktion könnte eine therapeutische Option zur Behandlung bzw. Prävention Diabetes mellitus induzierter Gefäßerkrankungen sein, was die Inzidenz Diabetes assoziierter Begleiterkrankungen maßgeblich senken könnte. Diese Ergebnisse präsentierte ich auf der Jahrestagung der Association of University Anesthesiologists in San Francisco im Mai 2016, an der Stanford University Medical School sowie auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin in Nürnberg im Mai 2017 und wurde für meine Arbeit mit insgesamt drei Forschungspreisen ausgezeichnet. Meine an der Stanford University Medical School begonnene Arbeit an diesem Projekt möchte ich nunmehr an der Universitätsklinik Münster im Zuge der Etablierung meiner Arbeitsgruppe fortführen. In Stanford konnte ich optimale Voraussetzungen für die weitere Identifikation der molekularen Grundlage der TRPV1/12-HETE Interaktion sowie der Überprüfung der Bedeutung dieses Mechanismus für die Diabetes mellitus induzierte endotheliale Dysfunktion im in vivo Modell schaffen. Mein Forschungsaufenthalt an der Stanford University Medical School ermöglicht mir somit durch die Gelegenheit zur Identifikation dieses bislang unbekannten Mechanismus, dem Generieren umfangreicher methodisch-technischer Expertise und dem Aufbau von Kontakten zu exzellenten Wissenschaftlern eine Fortführung meiner Arbeit als unabhängige Wissenschaftlerin am Universitätsklinikum Münster in Deutschland.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2016). A slick way volatile anesthetics reduce myocardial injury. Anesthesiology 124, 986-8
Wagner NM, Gross ER, Patel HH
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(2016). Mitochondrial TRPV1 regulates endothelial dysfunction in diabetic rats and human endothelial cells. Anesth Analg 122, S-59
Wagner NM, Hurt C, McAllister S, Gross ER
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(2016). Procalcitonin reduces endothelial cell function and viability. Anesth Analg 124, 836-45
Wagner NM, Van Aken C, Butschkau A, Bierhansl L, Vollmar B, Noeldge-Schomburg G, Roesner JP
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(2016). Remote Ischemic Preconditioning and Cardiac Surgery. New Engl J Med, 374, 490
Wagner NM, Lu Y, Gross ER
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(2017). Pravastatin but not simvastatin improves outcome after cardiac arrest. JACC: Basic to Translational Science 2, 149-159
Bergt S, Grub A, Wagner S, Engelke H, Noeldge-Schomburg G, Vollmar B, Roesner J, Wagner NM
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(2017). Procalcitonin impairs liver cell viability and function – A potential new mechanism of liver dysfunction and failure during sepsis. BioMed Res Int 2017:6130725
Sauer M, Doss S, Ehler J, Mencke T, Wagner NM
