Bedeutung des Transient Rezeptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) in der durch Diabetes mellitus induzierten endothelialen Dysfunktion: Implikationen für einen endogenen TRPV1 Agonisten als neuen Biomarker

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nana-Maria Wagner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280644700

Sowohl in Deutschland als auch weltweit zeigt sich ein rapider Anstieg der Inzidenz des Typ II Diabetes mellitus. Chronisch erhöhte Glukose Plasmakonzentrationen führen zu einer Funktionsstörung des Endothels, welche mikro- und makrovaskulären Erkrankungen vorausgeht. Patienten mit Diabetes mellitus haben aus diesem Grund ein besonders hohes Risiko, im perioperativen Verlauf einer Allgemeinanästhesie schwere kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden. Bislang jedoch konnte kein Surrogatparameter der vorbestehenden, Hyperglykämie-induzierten vaskulären Dysfunktion identifiziert werden, welcher sich als Biomarker zur präoperativen Risikostratifizierung diabetischer Patienten eignen könnte. Auch besteht derzeit keine therapeutische Option zur Verbesserung der vaskulären Funktion, Reduktion der Krankheitslast und der durch Diabetes verursachten Kosten für das deutsche Gesundheitssystem.Die Diabetes-induzierte endotheliale Funktionsstörung äußert sich in einer verminderten Gefäßdilatation und beeinträchtigten Perfusion lebenswichtiger Organe. Der Transient Rezeptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) vermittelt endotheliale Relaxation und Verbesserung der Durchblutung. Diabetes jedoch ist mit einer verminderten endothelialen Oberflächenexpression des TRPV1 assoziiert. Der Auslöser sowie der Mechanismus einer reduzierten TRPV1 Expression sind jedoch unbekannt.Prof. E. Gross an der Universität in Stanford konnte kürzlich einen bislang unbekannten Mechanismus einer Relokalisation von TRPV1 an die Zelloberfläche in Herzmuskelzellen adulter Ratten aufzeigen. Auch gelang der Nachweis erhöhter Konzentrationen von 12-Hydroxy-Eikosatetraen-Säure (12-HETE), einem endogenen Aktivator des TRPV1, in diabetischen Ratten. Mein Ziel im Rahmen dieses Projektes ist, meine langjährige Erfahrung in der Untersuchung endothelialer Funktionsstörungen mit den neuen Erkenntnissen von Prof. E. Gross zu verbinden. Meine Hypothese ist, dass erhöhte Konzentrationen von 12-HETE für die reduzierte endotheliale TRPV1 Oberflächenexpression unter hyperglykämischen Bedingungen verantwortlich ist und die Induktion einer vermehrten TRPV1 Oberflächenexpression eine therapeutische Option zur Wiederherstellung der endothelialen Funktion bei Diabetes mellitus darstellt. Ich werde meine Hypothese zum einen durch Untersuchung der 12-HETE-abhängigen TRPV1 Relokalisation und Hyperglykämie-induzierten endothelialen Dysfunktion überprüfen (Ziel 1/AIM 1). Zum anderen werde ich die Möglichkeit zur Wiederherstellung der endothelialen Funktion in diabetischen Ratten durch ein in Prof. E. Gross entwickeltes Peptid, welches die TRPV1 Oberflächenexpression verstärkt, verifizieren (Ziel 2/AIM 2). Mein Ziel ist es, 12-HETE als einen möglichen Biomarker zur Abschätzung Hyperglykämie-induzierter endothelialer Funktionsstörung zu identifizieren sowie eine verstärkte TRPV1 Oberflächenexpression als eine neue therapeutische Option zur Wiederherstellung endothelialer Funktionsstörungen bei Diabetes aufzuzeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Eric Richard Gross, Ph.D.