Strategien zur Verbesserung der Hämorheologie und klinischer Komplikationen von Sichelzellanämie-Patienten durch erythrozytär gebildetes Stickstoffmonoxid

• Antragstellerin: Dr. Marijke Grau
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280684238

In den letzten Jahren haben wir gezeigt, dass das von der erythrozytären Stickstoffmonoxid-Synthase (RBC-NOS) gebildete Stickstoffmonoxid (NO) für die Verformbarkeit der Erythrozyten (RBC) von besonderer Bedeutung ist. Ein Teil dieses NO wird dabei zu Nitrit oxidiert und steht u.a. als NO-Reserve zur Verfügung. NO bindet außerdem an erythrozytäre Proteine, wie a- und ß-Spektrin, und bewirkt über deren posttranslationale Modifizierung u.a. eine Stabilisierung des Zy-toskeletts und nimmt infolgedessen auch auf die Verformbarkeit der Erythrozyten Einfluss. Sichel-zellanämie (SCA)-Patienten zeigen Veränderungen der Rheologie als Folge einer verschlechterten Verformbarkeit und damit verbunden eine höhere Hämolyserate und Eryptose. In Zusammenar-beit mit der Arbeitsgruppe um Prof. Philippe Connes konnten wir in einem DFG geförderten Projekt zeigen, dass dies nicht auf eine verminderte NO Verfügbarkeit zurückzuführen ist, sondern dass SCA-Patienten, im Vergleich zu Gesunden, viel mehr eine erhöhte NO Produktion in den Erythrozyten aufweisen, was auf eine Steigerung der Akt Kinase-Aktivierung und folglich auf eine Steigerung der RBC-NOS Aktivierung zurückzuführen ist. Das NO bindet verstärkt an die Zyto-skelettproteine a- und ß-Spektrin und trotzdem ist die Verformbarkeit bei SCA-Patienten signifi-kant vermindert. Um dieses Phänomen zu untersuchen und Strategien zur Verbesserung der Hä-morheologie und zur Verminderung klinischer Komplikationen zu entwickeln soll in diesem Projek-tantrag in SCA und gesunden Kontrollen folgenden Zielstellungen nachgegangen werden: 1. Aufklärung der hämorheologischen Veränderungen von SCA-Patienten durch in vivo Untersu-chungen zum RBC-NOS und Akt Signalweg: Zusammenhang zwischen der Hämorheologie, dem RBC-NOS Profil und dem klinischen Krankheitsbild. 2. Verbesserung der erythrozytären Verformbarkeit und Zellintegrität als einen Schlüsselfaktor der bekannten klinischen Komplikationen durch in vitro Modulation der RBC-NOS abhängigen und un-abhängigen NO Produktion. Nachweis über den Zusammenhang von RBC-NOS geniertem NO, oxi-dativem bzw. nitrosativem Stress und der Verformbarkeit. 3. Verbesserung der erythrozytären Verformbarkeit und Zellintegrität durch in vitro Modulation des intra-erythrozytären NO Gehalts durch applizierten Scherstress: Voruntersuchungen zur nach-folgenden in vivo Bewegungsintervention. 4. Verbesserung der NO Bildung in den Erythrozyten mit folgender Verbesserung der Hämorheolo-gie durch eine in vivo Bewegungsintervention. 5. Auswirkungen einer pharmakologischen Veränderung des systemischen NO Gehalts bei murinen SCA Modellen unter Basalbedingungen und während Vaso-Okklusiver Ereignisse.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Philippe Connes; Dr. Cyril Martin; Dr. Marc Romana