The role of the fungal microbiota in alcoholic liver disease

• Applicant: Dr. Katrin Hochrath
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2015 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 280800749

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Chronischer Alkohol Konsum ist häufig mit einer intestinalen bakteriellen Dysbiose, einer gestörten Darmbarriere und dem systemischen Anstieg an bakteriellen Produkten assoziiert. Studien, die den Zusammenhang des Darmmikrobioms und alkoholischer Lebererkrankungen untersuchen, fokussieren fast ausschließlich auf Bakterien. Neben Bakterien beherbergt das Mikrobiom jedoch auch Pilze und Viren. Ob und in welchem Ausmaß Pilze und deren Produkte, das sogenannte Mykobiom einen Einfluss auf die Progression einer alkoholischen Lebererkrankung haben ist bis heute gänzlich ungekannt. Im Rahmen des Antrags wurde daher der Einfluss des Mykobioms auf die alkoholische Lebererkrankung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass es im Rahmen einer 8-wöchigen ethanolhaltigen Diät zu einem Anstieg an Pilz-Populationen im Darm von C57BL/6 Mäusen kommt. Zudem ist eine erhöhte Konzentration der Pilz-Zellwandkomponente ß-Glukan systemische messbar. Eine Behandlung der Tiere mit Antimykotikum (Amphotericin B) reduziert dagegen die Ethanol induzierte Leberschädigung. Analysen des zugrunde liegenden Mechanismus, in Knochenmark transplantierten Mäusen, legen da das ß-Glukan eine hepatische Entzündungsreaktion über den C-Type-Lektin Rezeptor CLEC7A auf Kupffer Zellen induziert. Die damit einhergehende erhöhte Expression und Ausschüttung des pro-inflammatorischen Interleukin-1ß fördert die Hepatozytenschädigung und Progression der Ethanol induzierten Leberschädigung. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es bei alkoholabhängigen Patienten zu einer intestinalen Überwucherung durch Candida und einer Reduktion in der fungalen Diversität kommt. Im Vergleich zu Gesunden und Patienten mit einer nicht-alkohol-abhängigen Zirrhose, weisen Patienten mit einer Alkohol induzierten Leberzirrhose zudem signifikant höhere Konzentrationen an ASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae IgG antibody) im Serum auf. Die Serumkonzentration des ASCA korreliert dabei mit der Mortalität der Patienten. Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen, dass ein chronischer Alkoholkonsum mit einer Veränderung des intestinalen Mykobioms und der Translokation von Pilzprodukten einhergeht. Eine Manipulation des intestinalen Mykobioms oder der Signalkaskade, die durch Pilzkomponenten induziert wird, stellt eine potentielle Behandlungsmöglichkeit dar für die alkoholische Lebererkrankung.

Publications

• Check your microbiota when taking the drug. Hepatology 2018;67:18-20
  Hochrath, Katrin & Schnabl, Bernd
  
• Intestinal fungi contribute to development of alcoholic liver disease. J Clin Invest. 2017;127:2829-2841
  Yang, An-Ming; Inamine, Tatsuo; Hochrath, Katrin; Chen, Peng; Wang, Lirui; Llorente, Cristina; Bluemel, Sena; Hartmann, Phillipp; Xu, Jun; Koyama, Yukinori; Kisseleva, Tatiana; Torralba, Manolito G.; Moncera, Kelvin; Beeri, Karen; Chen, Chien-Sheng; Freese, Kim; Hellerbrand, Claus; Lee, Serene M.L.; Hoffman, Hal M.; ... & Schnabl, Bernd
  
• Modulation of the bile acid-FXR-FGF15 axis improves alcoholic liver disease in mice. Hepatology 2017 [Epub ahead of print]
  Hartmann, Phillipp; Hochrath, Katrin; Horvath, Angela; Chen, Peng; Seebauer, Caroline T.; Llorente, Cristina; Wang, Lirui; Alnouti, Yazen; Fouts, Derrick E.; Stärkel, Peter; Loomba, Rohit; Coulter, Sally; Liddle, Christopher; Yu, Ruth T.; Ling, Lei; Rossi, Stephen J.; DePaoli, Alex M.; Downes, Michael; Evans, Ronald M.; ... & Schnabl, Bernd