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Projekt
Neuronale intrazelluläre Kalziumspeicher bei inflammatorischer Neurodegeneration
Antragsteller
Professor Dr. Marc Freichel; Professor Dr. Manuel A. Friese
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262890264
Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste entzündliche Erkrankung des ZNS. Die MSassoziierte Entzündungsreaktion führt zu einer kontinuierlichen Degeneration von Axonen und Neuronen, was im Verlauf der Erkrankung in einer progredienten und permanenten neurologischen Behinderung der Patienten resultiert. Wir konnten kürzlich zeigen, dass der neuronale Kalzium-aktivierte Kationenkanal TRPM4 aus der Familie der TRPKationenkanäle durch MS-assoziierte entzündliche Stimuli aktiviert wird und entscheidend zur Entstehung der Neurodegeneration beiträgt. Die Rolle anderer Mitglieder der TRPKanalfamilie ist im Hinblick auf Protektion bzw. Aggravation des neuronalen Zelltods bei Entzündungsprozessen im ZNS bislang allerdings völlig unbekannt. Da viele Mitglieder der TRP-Kanalfamilie als empfindliche Sensorproteine für unterschiedlichste Umgebungsreize fungieren, möchten wir diejenigen Kanalproteine identifizieren, die direkt oder indirekt durch Beeinflussung von Immunreaktionen oder Endothelfunktionen zur Schädigung oder Protektion von Neuronen beitragen. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die Expression von TRPV4 im entzündeten ZNS-Gewebe stark hochreguliert ist, und Tprv4-defiziente Mäuse zeigen einen abgeschwächten Krankheitsverlauf im Tiermodell für MS, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE). Im Teil 1 des Arbeitsprogramms soll untersucht werden, wie TRPV4-Kanalaktivität zur Pathogenese dieser Erkrankung beiträgt, um die entscheidenden durch TRPV4-Kanäle vermittelten Mechanismen der Pathogenese der MS aufzuklären. Im Teil 2 des Arbeitsprogramms soll unsere Analyse zur Identifikation von differenziell exprimierten Kationenkanälen und deren Regulatoren in Zellen und Geweben, die im EAE-Modell betroffen sind, erweitert werden. Durch Etablierung neuer Genomeditierungs-Technologien in neuronalen Zellen, insbesondere der so genannten CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)-vermittelten Rekombination, sollte es mittelfristig möglich sein, in einem unvoreingenommenen Versuchsansatz neue Regulatoren der neuronalen Kalziumhomöostase zu identifizieren und im Hinblick auf Neurodegeneration bzw. Neuroprotektion funktionell zu untersuchen.Zusammenfassend zielt unser Antrag darauf ab, den Beitrag von TRP-Kanälen und anderen Regulatoren der neuronalen Kalziumhomöostase für die durch inflammatorische Prozesse getriebene Neurodegeneration im ZNS zu identifizieren und die Grundlage für neue neuroprotektive Therapiestrategien der MS zu erarbeiten.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
