Molekulare Mechanismen und Beeinflussbarkeit der Interaktion löslicher Proteoglycane mit Monozyten und die Konsequenzen für entzündliche Nierenerkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Liliana Schaefer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280926947

Die Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankungen (CKD) wird mit 10% der Gesamtpopulation weltweit angegeben. Die Mechanismen der CKD und assoziierter renaler Fibrogenese sind nicht ausreichend charakterisiert, was die Entwicklung effektiver Therapieansätze limitiert. Sterile Entzündung mit fehlerhafter Termination und darauffolgender Chronifizierung, sowie Akkumulation der extrazellulären Matrix (ECM) sind die häufigsten Kennzeichen einer CKD und renaler Fibrogenese. Als Vorläuferzellen renaler Makrophagen und dendritischer Zellen übernehmen Blut-Monozyten eine zentrale Rolle in entzündlichen Nierenerkrankungen. Es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass infektiöse und sterile entzündliche Erkrankungen mit einer deutlichen Zunahme der proinflammatorischen intermediären und nicht-klassischen Blut-Monozyten assoziiert sind. Die Mechanismen der Modulation des Monozyten-Phänotyps im Blut sind bislang unbekannt. Trotz der wichtigen biologischen Funktionen hinsichtlich Inflammation sind Monozyten-Subpopulationen in Frühstadien entzündlicher Nierenerkrankungen und ihr Einfluss auf Chronifizierung der Inflammation und Nierenfibrose noch nicht untersucht. In früheren Arbeiten haben wir zwei Proteoglycane der ECM, Biglycan und Decorin, in ihrer löslichen Form als endogene Liganden der Rezeptoren der angeborenen Immunität, Toll-like Rezeptor (TLR)4 und TLR2 identifiziert, die über Rezeptor-vermitteltes Signaling den Ausgang der Entzündung entscheidend beeinflussen. Ferner konnten wir lösliches Biglycan im Plasma von Patienten mit Pathogen-vermittelter bzw. steriler Entzündung nachweisen. Interessanterweise zeigen unsere vorläufigen Ergebnisse, dass lösliches Biglycan über Interaktion mit CD14, einem Korezeptor für die TLR2- und TLR4-Signalgebung, eine Verschiebung des klassischen Monozyten-Phänotyps hin zu intermediären und nicht-klassischen Monozyten bewirkt. Verständlicherweise gehen diese neuen Befunde mit großen Erwartungen einher, inwieweit man durch Modulation der Interaktion löslicher Proteoglycane mit Monozyten das Ausmaß und die Dauer der renalen Entzündungsreaktion beeinflussen kann. Ziel des Antrags ist daher die Identifizierung der Quelle und die Aufklärung der biologischen Bedeutung von löslichem Biglycan/Decorin im Plasma mit besonderer Aufmerksamkeit auf Proteoglycan-induzierte Phänotypenveränderungen von Monozyten und die Konsequenzen für die renale Entzündung. Endziel ist die Entwicklung einer neuen anti-inflammatorischen und anti-fibrotischen Nierentherapie, die auf der Anwendung neutralisierender Antikörper/Peptide spezifisch gegen ein CD14/TLR2/4-bindendes Motiv von Biglycan auf Monozyten basiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen