Charakterisierung eines Tlr3-Trif-abhängigen Progenitorzellstatus bei der pankreatischen Regeneration und Karzinogenese.

• Antragstellerin: Dr. Ivonne Regel
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281544179

Bei der Entstehung und Progression von Karzinomen im Pankreas besitzt das inflammatorische Mikromilieu einen erheblichen Einfluss. Es ist bekannt, dass Pathogen-aktivierte Toll-like Rezeptoren (Tlr) von Immunzellen des angeborenen Immunsystems eine pro-inflammatorische Funktion übernehmen, jedoch ist die Rolle des Tlr3 Signalweges bei epithelialen Zellen nur unzureichend untersucht. Der Tlr3 Signalweg wird durch Doppel-Strang RNAs aktiviert, welche durch Pathogene oder Zellschädigung ins Gewebe gelangen können. Die folgende Interferon I Antwort wird durch die nachgeschalteten Komponenten Irf3 und Irf7 des Signalweges reguliert. Eigene Daten haben gezeigt, dass globale Tlr3 and Trif knockout Mäuse eine erhöhte Zellschädigung nach Caerulein-induzierter Pankreatitis aufwiesen, wohingegen epitheliale Azinuszellen nach Interferon-Behandlung Gene re-exprimierten, welche normalerweise in Vorläuferzellstadien aktiv sind. In diesem Zusammenhang postulieren wir, dass der intrinsische Tlr3 Signalweg das Gleichgewicht der epithelialen Azinuszellen zu einem Vorläuferstadium verschiebt, welches die Regeneration von pankreatischem Gewebe nach einer Pankreatitis beeinflusst. Die Regeneration des exokrinen Gewebes nach der induzierten Pankreatitis umfasst eine metaplastische Transformation von azinären Zellen zu einem Vorläuferzellstadium mit duktalem Phänotyp (acinar-to-ductal metaplasia, ADM), wobei epigenetische regulierte Genexpressionsmuster den Phänotyp der Zelle bestimmen. In diesem Stadium besitzen die Zellen die Möglichkeit den Gewebeschaden durch vermehrte Proliferationsereignisse zu kompensieren. Dieser Mechanismus der ADM kann ebenfalls bei der frühen Karzinogenese im onkogenen Kras Mausmodel beobachtet werden. Im vorliegenden Antrag wollen wir somit die Rolle des Tlr3 Signalweges bei der pankreatischen Regeneration und Tumorentstehung analysieren. Zusätzlich soll untersucht werden inwieweit eine Modulation des Signalweges epigenetische Regulatoren und deren Funktion beeinträchtigt. Dafür können wir auf verschiedene konditionelle Mausmodelle und primär isolierte Azinuszellen zurückgreifen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Christoph Michalski