Geschlechtsspezifische Effekte von Östrogen auf die neuronalen Substrate von episodischem und Furchtgedächtnis

• Antragsteller: Dr. Tobias Sommer-Blöchl
• Fachliche Zuordnung: Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281581869

Eine große Anzahl von Studien zeigt, dass das wichtiste Östrogen, 17 beta-Östradiol (E2), die hippocampale Plastizität im Tier moduliert. Auf der Verhaltensebene beeinflusst E2 Hippocampus abhängiges Gedächtnis. Neuroaktives E2 wird lokal in hippocampalen Neuronen synthetisiert und wirkt parakrin aber auch intrazellulär. Kürzlich wurde eine Modulation auch anderer Gedächtnis relevanter Areale durch E2, insb. des perirhinalen Cortex und der Amygdala, beschrieben. Darüber hinaus beeinflusst E2 neuronale Plastizität auch über eine Interaktion mit dem dopaminergen System, welches seinerseits Gedächtnisprozesse moduliert. Bzgl. des männlichen Gehirns wurden in vitro ähnliche Effekte von E2 auf den weiblichen und männlichen Hippocampus beschrieben. In vivo ist die Datenlage aktuell allerdings inkonsistent. Das aktuelle Projekt strebt an, diese Befunde bzgl. zentraler Effekt von E2 vom Tier auf den Menschen zu übertragen durch die Kombination von funktionaler Magnetresonanztomographie (fMRT) und der pharmakologischen Gabe von E2. Entscheidend dafür ist, dass ein Anstieg des Serum E2 Spiegels die zentrale Freisetzung von GnRH triggert, das wiederum die E2 Synthese im Gehirn stimuliert, so dass Serum und neuronale E2 Spiegel in beiden Geschlechtern hoch korrelieren. Somit führt ein pharmakologischer Anstieg von Serum E2 Spiegeln zu einer erhöhten E2 Konzentration im Gehirn. Die vorhandene Bildgebungsliteratur zeigt, dass man mittels fMRT die neuronalen Korrelate solch kurzer und subtiler Änderungen des E2 Spiegels detektieren kann. Um die Ergebnisse der Tierstudien auf den Menschen zu übertragen und an unsere eigene Arbeit zum menschlichen Gehirn anzuknüpfen, werden wir den Effekt von E2 auf drei mnestische Phänomene und ihre neuronalen Korrelate untersuchen. Zum einen werden wir die Modulation der Konsolidierung von Furcht-Extinktionsgedächtnis in der Amygdala durch E2 studieren. Als zweites werden wir differenzielle Effekte von E2 auf den perirhinalen Cortex und den Hippocampus sowie die dort verorteten mnestischen Prozesse identifizieren. Als drittes werden wir den Effekt von E2 auf die dopaminerge Modulation von Gedächtnisbildung sowie Belohnungsverarbeitung untersuchen. Dabei werden wir systematisch geschlechtsspezifische Effekte von E2 charakterisieren, indem Frauen aber auch Männern unter pharmakologisch erhöhten E2 Spiegeln untersucht werden. Insgesamt stellt das aktuelle Projekt die erste systematische und differentielle Charakterisierung des Effektes von E2 auf das weibliche und männliche Gehirn da. Die Ergebnisse der Experimente sind von grundlagenwissenschaftlicher Relevanz da sie eng an die Tierstudien anknüpfen und andererseits weitere Tierexperimente stimulieren können. Darüber hinaus ergibt sich aber auch eine klinische Relevanz, da präklinische Modelle von affektiven und Suchterkrankungen (Furchtkonditionierung und Belohnungsverarbeitung) untersucht werden, die konsistent mit einem Einfluss von E2 eine sexuell dimorphe Prävalenz zeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen