Untersuchungen zur Pathogenese des Kabuki Syndroms, insbesondere im Hinblick auf eine mögliche gemeinsame Pathogenese zum CHARGE Syndrom

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Annette Borchers; Professorin Dr. Silke Pauli
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281662349

Beim Kabuki- und CHARGE-Syndrom handelt es sich um zwei komplexe Fehlbildungssyndrome. Aufgrund klinischer Überlappungen wurde eine gemeinsame Pathogenese vermutet. Im Rahmen der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass es sich beim Kabuki-Syndrom, ebenso wie beim CHARGE-Syndrom, um eine Neurocristopathie handelt, da ebenfalls eine Störung der Neuralleistenzellentwicklung vorliegt. Zusätzlich konnten wir demonstrieren, dass die beim Kabuki- und CHARGE-Syndrom betroffenen Proteine, KMT2D und CHD7, miteinander interagieren und Mitglieder der gleichen Chromatin-Modifikations- und Remodeling-Maschinerie sind. Mittels RNA-Sequenzierung konnten wir gemeinsame Zielgene identifizieren und zeigen, dass CHD7 und KMT2D sich gegenseitig regulieren. Interessanterweise, wurde kürzlich ein weiterer syndromaler Phänotyp beschrieben, der durch Missense-Mutationen in Exon 38 und 39 des KMT2D-Gens hervorgerufen wird. Der Phänotyp unterscheidet sich vom klassischen Kabuki- und CHARGE-Syndrom durch spezifische Fehlbildungen, die bei beiden Syndromen nicht vorkommen, weist aber zusätzlich auch Merkmale beider Syndrome auf. Im Folgeantrag möchten wir dieses neue Syndrom u.a. mithilfe unserer etablierten Tiermodelle und Proteomics-Kenntnisse charakterisieren. Zusätzlich werden wir Studien an Neuralleistenzellen (isoliert aus Xenopus oder generiert von humanen iPS-Zellen) durchführen, um die Pathogenese dieser neuen Erkrankung – und auch die Gemeinsamkeiten mit dem Kabuki bzw. CHARGE-Syndrom – zu verstehen. Das Verständnis der jeweiligen Pathogenese mit Genotyp-Phänotyp Korrelation wird wichtige Erkenntnisse für die klinische und molekulargenetische Diagnostik liefern, sowie den betroffenen Patienten und deren Familien prognostische und vorsorgende Hilfestellungen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen