Untersuchung des Einflusses der NMDA-ergen und GABA-ergen Neurotransmission auf Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozesse: Eine pharmakologische Interventionsstudie unter Verwendung computergestützter mathematischer Modellsysteme.

• Antragsteller: Dr. Wolfgang Strube
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281721952

Ziel des vorliegenden Projekts ist es, zwei wesentliche neurobiologische Hypothesen zur Vermittlung von Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen zu untersuchen. Diese gehen davon aus, dass es auf die Wahrnehmung von Umweltreizen hin zur glutamaterg vermittelten Generierung von Vorhersagen darüber kommt, welches Verhalten auf die Wahrnehmung hin erfolgen sollte. In einem zweiten Schritt werden diese Vorhersagen mit Gedächtnisinhalten abgeglichen, wobei dies durch eine Zunahme der GABA-ergen (gamma-Aminobuttersäure) Aktivität mutmaßlich vermittelt wird. Bislang wurden keine pharmakologischen Untersuchungen durchgeführt, um Evidenz für diese beiden Hypothesen zu generieren. Bei gesunden Probanden werden randomisiert und doppelblind verschieden Substanzen eingesetzt, welche nachweislich die Aktivität von glutamatergen und GABA-ergen Netzwerken hemmen bzw. stimulieren (D-Cycloserin, Dextromethorphan, Lorazepam, Flunarizin und als Kontrolle Placebo). Sollten die genannten Hypothesen bezüglich NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) und GABA zutreffen, werden Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen durch diese Intervention dahingehend beeinflusst, dass es beim Überwiegen der glutamatergen Neurotransmission zum Überspringen des Gedächtnisabgleichs kommt (jumping-to-conclusions) und die empfundene Unsicherheit (uncertainty) bezüglich der Vorhersagen vermindert wird. Mithilfe von zwei balanciert eingesetzten kognitiven Testverfahren (Urnen-Test bzw. Wahrscheinlichkeits-Reaktionszeit-Test) und zweier hierfür etablierter computationeller Modelle (Markow-Entscheidungsprozesse bzw. Hierarchical-Gaussian-Filter) werden Rückschlüsse von der neuropharmakologischen Intervention auf einzelne Bereiche der kognitiven Verarbeitung ermöglicht. Erstmals können so im humanen in-vivo Modell Aussagen über den Einfluss glutamaterger und GABA-erger Netzwerke auf Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozesse getroffen werden. Die Etablierung eines derartigen Untersuchungs-Frameworks an gesunden Probanden folgt meinem Ziel in Zukunft pathophysiologische Veränderung bei Patienten mit einer Schizophrenie zu untersuchen. Bei diesen Patienten liegen pathologische Veränderungen glutamaterger und GABA-erger Netzwerke vor, die in der Theorie mit Beeinträchtigungen von Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen und mit der Entstehung von wahnhaftem Erleben assoziiert sind. Das vorgelegte Forschungsprojekt soll somit die Basis für einen neuartigen translationalen Forschungsansatz nach meiner Rückkehr nach Deutschland zur Untersuchung dieses pathophysiologisch wichtigen Zusammenhangs legen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Sven Bestmann, Ph.D.