Protease abhängige Signaltransduktion an der glomerulären Filtration Barriere

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281777554

Die diabetische Nephropathie (dNP) erlangt zunehmend pandemische Dimensionen. Etablierte Therapien verzögern das Auftreten der diabetischen Nephropathie, verhindern diese aber nicht. Wir konnten eine wesentliche Funktion von Gerinnungsproteasen für die Regulation der glomerulären Funktion nachweisen. Insbesondere aktiviertes Protein C (aPC) ist im Rahmen der dNP protektiv. Diese Ergebnisse konnten unabhängig bestätigt und deren translationale Bedeutung gezeigt werden. Unklar blieb aber bisher, durch welche Mechanismen Gerinnungsproteasen lokal die Funktion der glomerulären Filtrationsbarriere regulieren. Interessant ist, dass nicht nur die Rezeptoren für Gerinnungsproteasen (PARs, protease activated receptors), sondern auch deren Regulatoren wie z.B. Thrombomodulin (TM) oder Tissue Faktor (TF) sowie Gerinnungsproteasen selber (z.B. Protein C, PC) von glomerulären Zellen (Podozyten, glomeruläre Endothelzellen) exprimiert werden. Unklar bleibt aber bisher, wie die lokal exprimierten Gerinnungsfaktoren, -regulatoren, und -rezeptoren interagieren, um die glomeruläre Filtrationsbarriere auto- bzw. parakrin, auch zwischen Podozyten und glomerulären Endothelzellen, zu regulieren. Vorläufige Daten zeigen u.a., dass eine podozytäre TM-Expression für den Verlauf der dNP relevant ist, wobei diese Funktion zumindest teilweise unabhängig von der PC Aktivierung ist. Ferner konnten wir eine Interaktion zwischen aPC und alphav-beta3-Integrin nachweisen, die für die Signaltransduktion in Podozyten relevant ist. Auch konnten wir zeigen, dass TF die glomeruläre Funktion im Rahmen der dNP reguliert. Die möglichen Mechanismen, durch die TM und TF lokal interagieren und die glomeruläre Funktion regulieren, bleiben bisher unbekannt. Wir wollen untersuchen, ob TM ein funktioneller Schalter zwischen einer PAR-1 und einer PAR-3 - alphav beta3-Integrin abhängigen Signaltransduktion ist und ob TM die Signaltransduktion via der zytoplasmatischen Domäne oder durch eine funktionelle direkte Interaktion mit TF moduliert. Im Einzelnen wollen wir untersuchen, wie die glomeruläre Expression und Aktivität von Gerinnungsregulatoren reguliert wird, ob TM ein funktioneller Schalter zwischen einer PAR-1 und einer PAR-3 - avb3 abhängigen Signaltransduktion ist, welche Funktion TMs zytoplasmatische Domäne in glomerulären Zellen hat, welche Relevanz die TMabhängige Komplement Regulation für die TF-aktivierung hat, durch welche Mechanismen TF die glomeruläre Funktion reguliert, ob TF und TM die Signalosombildung regulieren und welche Relevanz dabei der Interaktion mit Integrinen zukommt, und welche Bedeutung die Isomerase Reaktion (PDI) für die glomeruläre Erkrankungen hat. Diese Untersuchungen werden neue Einblicke in die Gerinnungsproteasen abhängige Signaltransduktion im Rahmen der dNP geben. Wir gehen davon aus, dass die neu gewonnenen Erkenntnisse von Relevanz für andere zelluläre Systeme sein werden und neue translationale Ansätze aufzeigen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen