Therapeutische Effekte und Mechanismen der selektiven TNF-Rezeptor-1-Inhibition bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Heike Bantel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281791968

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) zeichnet sich durch eine zunehmende Prävalenz und steigende Mortalität aus. Die Therapiemöglichkeiten beschränken sich bislang im Wesentlichen auf Lebensstilmodifikationen, da NAFLD-spezifische Medikamente bisher fehlen. TNFalpha und insbesondere TNF-Rezeptor-1 (TNFR1)-aktivierte Signalwege spielen in der Pathogenese und Krankheitsprogression der NAFLD eine bedeutende Rolle. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass die Applikation eines neu entwickelten anti-TNFR1-Antikörpers im High-Fat-Diet (HFD)Mausmodell die Leberverfettung, die apoptotische Leberschädigung sowie die Leberfibrose signifikant reduziert. Gleichzeitig war eine signifikante Verbesserung der Transaminasen und Glucosetoleranz zu verzeichnen. Auf molekularer Ebene konnten wir zeigen, dass durch die TNFR1-Inhibition die Aktivierung von Stress-aktivierten Proteinkinasen reduziert und dadurch das Insulin-Signaling verbessert wird. Nach TNFR1-Inhibition konnte auch eine Reduktion von endoplasmatischem Retikulum (ER)-Stress-assoziierter Leberschädigung beobachtet werden. Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen sollen im fortgeführten Projekt die molekularen Mechanismen der ER-Stress-Regulation und ihre therapeutische Beeinflussbarkeit durch TNFR1-Inhibition im NAFLD-Mausmodell analysiert werden. Da Autophagie vor ER-Stress schützt, jedoch bei progredienter NAFLD reduziert ist, soll der Frage nachgegangen werden, inwieweit durch TNFR1-Inhibition Autophagie induziert wird. In diesem Zusammenhang konnten wir durch TNFR1-Inhibition eine Reduktion der mTOR-Aktivierung, einem negativen Regulator der Autophagie, beobachten. Die im Mausmodell identifizierten Signalwege sollen zusätzlich in humanen NAFLD-Geweben mit unterschiedlicher Krankheitsaktivität analysiert werden. Zukünftige Therapiestrategien bei NAFLD basieren auf der Kombination von Substanzen, die in verschiedene Signalwege eingreifen. Wir werden deshalb der Frage nachgehen, inwieweit sich durch den kombinierten Einsatz von TNFR1- und einem ER-Stress-Inhibitor die therapeutischen Effekte auf die metabolische und entzündliche Krankheitsaktivität bei NAFLD verstärken lassen. Da ER-Stress und mTOR-Aktivierung eine bedeutende Rolle in der Pathogenese des NASH-assoziierten hepatozellulären Karzinoms (HCCs) spielen, werden wir auch untersuchen, inwieweit durch TNFR1-Inhibition die NASH-assoziierte HCC-Entwicklung im entsprechenden Mausmodell verhindert werden kann. Das Projekt wird somit neue Erkenntnisse über Signalwege der NAFLD-Progression und deren therapeutische Beeinflussbarkeit liefern, welche die Grundlage für zukünftige klinische Studien bilden könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen