Untersuchung neuer Targets zur Therapie erblicher Photorezeptor-Degeneration: Sekundäre medizinische Indikation für PARP Inhibitoren der Krebsbehandlung

• Antragstellerin: Ayse Sahaboglu Tekgoz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282211084

Erbliche Retinadegeneration (RD) wie z.B. Retinitis Pigmentosa wird ausgelöst durch Gendefekte in Stäbchen oder Zapfenphotorezeptoren oder aber den Zellen des Pigmentepithels, und führt häufig zu einem irreversiblen Verlust des Sehens. Gegenwärtig gibt es keine Heilungs- oder Behandlungsmöglichkeit für RD.Poly-ADP-ribosylierung (PARylierung) ist eine häufige post-translationale Modifikation von Proteinen die an mehreren lebenswichtigen Signalwegen beteiligt ist, wie z.B. Transkription, DNA Reparatur und programmiertem Zelltod. Die PARylierung von Proteinen wird von Poly ADP Ribose Polymerase (PARP) unter Einsatz von NAD+ vermittelt. Poly ADP Ribose Glycohydrolase (PARG) antagonisiert PARP und hydrolysiert PAR Polymere von Proteinen.2007 konnte gezeigt werden, dass die Überaktivierung von PARP zur Degeneration von Photorezeptoren in der rd1 Maus einem etablierten Modell für RD beiträgt. Seit dem wurde eine Überaktivierung von PARP außerdem noch in einer Reihe von weiteren Tiermodellen für RD gefunden. Dies legt nahe, dass die Überaktivierung von PARP ein gemeinsames Merkmal von Photorezeptor-Zelltod ist und folglich PARP Inhibitoren als Therapeutika für RD in Frage kommen. In der jüngsten Vergangenheit sind bereits mehrere PARP in der Krebstherapie erfolgreich klinisch getestet worden und die ersten PARP Inhibitoren wurden bereits zur klinischen Anwendung zugelassen. In dem hier dargestellten Projektvorhaben möchte ich untersuchen, welches Potenzial der Einsatz von klinisch getesteten PARP Inhibitoren (Olaparib, BMN 673, INO-1001) für die RD Therapie hat. Dazu möchte ich organotypische Explantate der Netzhaut einsetzen, die von den rd1, rd2, und cpfl1 Mausmodellen für RD gewonnen werden. Die Identifikation von geeigneten PARP Inhibitoren würde zusammen mit den bereits vorliegenden, umfangreichen klinischen Daten eine schnelle Translation von Grundlagenforschung in die klinische Anwendung und somit zu neuen Therapien für erbliche Blindheit ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen