Untersuchungen zur Rolle der Death Receptor 3 Signaltransduktion in humanen regulatorischen T-Zellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Martin Ehrenschwender
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282297766

Death Receptor 3 (DR3) gehört wie der strukturell sehr ähnliche Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor 1 (TNFR1) zur Gruppe der Todesrezeptoren innerhalb der TNF-Rezeptorfamilie. Analog zu TNFR1 aktiviert DR3 nach Stimulation mit seinem Liganden TL1A überwiegend proinflammatorische Signalwege. Entsprechend induzieren TNF, aber auch TL1A, eine Vielzahl von immunregulatorischen Prozessen und spielen in (patho-) physiologischen Entzündungsgeschehen eine entscheidende Rolle. Im Gegensatz zum nahezu ubiquitären Vorkommen von TNFR1 auf kernhaltigen Zellen findet sich eine konstitutive DR3-Expression vor allem auf regulatorischen T-Zellen (Tregs). Dies stellt möglicherweise einen exklusiven und spezifischen Zugang zu dieser auch therapeutisch nutzbaren Zellpopulation dar. Jedoch ist die DR3-Signaltransduktion in humanen Tregs bislang nicht untersucht. Tregs benötigen für die Aufrechterhaltung ihrer Funktion intakte T-Zellrezeptor- und IL2-Rezeptor-Signalwege, sowie im Rahmen der Differenzierung auch weitere Rezeptoren der TNF-Familie. Physiologischerweise agieren Tregs in einem komplexen Umfeld aus Zytokinen und Immunzellen. Dies bedingt zwangsläufig die gleichzeitige oder sequentielle Aktivierung mehrerer Signalwege, welche sich, wie in Vorarbeiten gezeigt, gegenseitig beeinflussen und die zelluläre Signalantwort entscheidend modulieren können. Der Aspekt dieses möglichen receptor crosstalk muss bei der Analyse der DR3-Signaltransduktion auf Tregs berücksichtigt werden, andernfalls könnte die Stimulation eines Rezeptors mit therapeutischer Intention kontextabhängig auch unerwünschte Folgen haben. Das beantragte Forschungsvorhaben untersucht daher in humanen Tregs die Rolle der DR3 Signaltransduktion unter Berücksichtigung des möglichen crosstalk mit anderen für die Treg Funktion wichtigen Rezeptor-Ligand-Systemen. Im Speziellen wird der crosstalk zwischen DR3 und den TNF-Rezeptoren GITR, OX40, TNFR2, CD27 und 4-1BB, sowie der crosstalk DR3 - IL2-Rezeptor, DR3 - T-Zellrezeptor und DR3 - Toll-like-Rezeptor 2/4 adressiert. Hierbei werden in Tregs auf molekularer Ebene die Auswirkungen auf die Aktivierung proinflammatorischer Signalwege, Initiierung von Rezeptor-Signal-Komplexen, Sekretion von Zytokinen und Zellüberleben untersucht. In Zusammenschau mit den Effekten des Rezeptor crosstalk auf funktioneller Ebene, gemessen beispielsweise an Änderungen der suppressiven Aktivität oder gesteigerter bzw. verminderter Proliferation der Tregs, kann die Rolle der DR3 Signaltransduktion unter Berücksichtigung des komplexen Einsatzgebiets dieser Zellpopulation beleuchtet werden. Ziel des beantragten Projekts ist es, durch ein vertieftes Verständnis des TL1A/DR3-Systems und seiner Interaktion mit anderen Rezeptor-Ligand-Systemen auch therapeutisch nutzbare Grundlagen zu schaffen, welche perspektivisch neue Behandlungsmöglichkeiten, beispielsweise bei autoimmunologischen Prozessen, eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen