Untersuchung der funktionellen Heterogenität von β-Zellen in Zebrafischen mittels Einzelzell-Optogenetik

• Antragsteller: Professor Nikolay Ninov, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282312683

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Betazellen der Bauchspeicheldrüse heterogen sind und Subpopulationen mit unterschiedlichen Merkmalen bilden. Es wird angenommen, dass sich einzelne Betazellen auf die Erfüllung bestimmter Aufgaben in der Insel spezialisieren (z. B. Proliferation versus Funktion), was die Gesamtfitness der Zellgemeinschaft erhöhen könnte. Die Ursprünge und die Rolle der Zellheterogenität in der Inselphysiologie und -pathophysiologie sind jedoch noch nicht geklärt. Vor kurzem haben wir eine kritische Subpopulation von β-Zellen, die so genannten Leader-Zellen, identifiziert, die die Reaktion der übrigen Zellen auf Glukose steuern1. Als wir genau diese Leitzellen durch Photoablation zerstörten, wurde die koordinierte Aktivität der Inselzellen sofort beeinträchtigt. In enger Zusammenarbeit mit Prof. Guy Rutter (Imperial College London) haben wir mit Hilfe von Hochgeschwindigkeits-3D-Ca2+-Bildgebung in vivo und neuartigen analytischen Ansätzen herausgefunden, dass die Leader-β-Zellen sowohl bei Zebrafischen als auch bei Mäusen die ersten Zellen sind, die auf Glukose reagieren. Kritisch ist, dass die Inselkoordination bei menschlichen Inseln, die von Personen mit T2DM entnommen wurden, abweichend war. Dies veranlasste uns zu der Annahme, dass die Leader-Zellen während des Fortschreitens des Diabetes selektiv geschädigt werden, was zu einer Dysfunktion der Inselzellen führt. Das derzeitige Arbeitsmodell besagt also, dass der Verlust einer kritischen Subpopulation von β-Zellen die Funktion der Inselzellen durch gestörte Ca2+-Reaktionen beeinträchtigen kann. Um die Rolle dieser funktionellen Heterogenität für die Insulinsekretion zu verstehen, hat meine Gruppe während des letzten Förderzeitraums einzigartige hochmoderne Instrumente zur Untersuchung und Manipulation der β-Zellfunktion entwickelt1-5. Zu unseren neuesten Werkzeugen gehören transgene Linien mit β-Zell-spezifischer Expression von optogenetischen Effektoren sowie Methoden zur Fotomarkierung und zeitlichen Verfolgung einzelner Zellen in der Insel. Mit Hilfe unserer neuen Technologien wollen wir grundlegende Fragen im Zusammenhang mit der Entwicklung von Leader-Zellen in den Inseln, ihrer Stabilität und ihren Stoffwechselsignaturen klären und neue molekulare Marker für Leader- und Follower-Zellen definieren. Darüber hinaus werden wir die neuen Instrumente einsetzen, um zu untersuchen, wie Leader-Zellen durch metabolischen oder entzündlichen Stress auf β-Zellen beeinflusst werden, und um herauszufinden, ob Leader-Zellen unter solchen Bedingungen sterben oder ihre Funktion verlieren können. Die Beantwortung dieser grundlegenden Fragen wird von entscheidender Bedeutung sein, um zu verstehen, warum Typ-2-Diabetiker-Inseln eine normale β-Zellmasse, aber eine beeinträchtigte Zellkoordination und Inselfunktion aufweisen. Eine mögliche Erklärung ist, dass der Verlust von Leitzellen das ordnungsgemäße Funktionieren der Inselchen verhindert. Sollte dies der Fall s

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen