Molekulare Wirkmechanismen des Transkriptionsfaktors STAT1 in der Pathogenese der Depression

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Meyer
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282463042

Bei depressiven Patienten werden regelmäßig erhöhte Serumkonzentrationen von Zytokinen gefunden, und Zytokine, wie Interferone und Interleukine, sind dafür bekannt, STAT-Proteine (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) zu aktivieren. Da Interferone ihre intrazellulären Effekte auf die Genexpression über eine Aktivierung von STAT1 ausüben, wird in diesem Projektantrag nach der Rolle dieses Transkriptionsfaktors bei der Entstehung depressionsähnlicher Verhaltensmuster gefragt. Hierzu liegen aus der bislang verfügbaren Literatur noch keine verlässlichen Daten vor. Aus diesem Grund wurde eine eigens hergestellte STAT1-Knockin-Mauslinie mit defekter kooperativer DNA-Bindung und globalem Verlust der Interferon--vermittelten Signalantwort in systematischen Verhaltenstests untersucht. Erste Ergebnisse aus diesen Versuchen zeigen, dass homozygote Knockin-Mäuse gegenüber ihren Geschwistertieren mit Expression von Wildtyp-STAT1 eine verlängerte Immobilisationsphase im Erzwungenen-Schwimm-Test aufweisen. Vorversuche belegen zudem eine arealweise Expression von STAT1 und STAT3 in den Neuronen der Hippokampus-Formation. In diesem Projekt soll deshalb nach den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen für den möglicherweise vorhandenen neuroprotektiven Effekt einer intakten Interferon-gamma-vermittelten Signaltransduktion gefahndet werden. Besonderes Augenmerk wird auf die Bedeutung einer Heterodimerisierung von STAT1 mit seinem partiellen Antagonisten STAT3 für die IFN-gamma-vermittelte hippokampale Genexpression und ihrer Modulation bei der Entstehung depressionsähnlicher Verhaltensweisen gelegt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen