Funktionelle Untersuchung der aus Transposons entstandenen, wirbeltierspezifischen Gene Harbi1 und Naif1

• Antragsteller: Professor Dr. Zoltan Ivics
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282568825

Die zeitliche und örtliche Koordination der eukaryotischen Genexpression unterliegt transkriptionellen und posttranskriptionellen regulatorischen Netzwerken. Obwohl einige der Komponenten und Funktionen dieser Netzwerke aufgeklärt wurden, sind die Mechanismen, die zu ihrer Entstehung und Evolution beitragen bisher wenig untersucht. Ein bedeutender Teil der eukaryotischen Genome bestehen aus transponierbaren genetischen Elementen (TGEs), die in der Lage sind sich im Genom zu bewegen und zu replizieren. TGEs können als genomische Parasiten betrachtet werden, welche keinen scheinbaren Vorteil für den Wirtsorganismus bringen. Die daraus entstehende Abwesenheit eines Selektionsdrucks hinsichtlich der Erhaltung ihrer Mobilität, führt dazu, dass die Mehrzahl an TGEs im Laufe der Zeit inaktiviert wurden, und deshalb als "junk" DNA bezeichnet werden, welche anscheinend keine zelluläre Funktion erfüllt. Dennoch wird nach und nach ersichtlich, dass die Vermehrung von TGEs in Genomen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung neuer Gene gespielt hat. Der Prozess der sogenannten "Domestizierung" von TGE-kodierten Transposase Proteinen hat mehrfach zur Entstehung neuer regulatorischer "Pathways" geführt. Die Gene Harbi1 und Naif1 sind in Wirbeltieren stark konserviert und sind aus einem PIF/Harbinger Transposon in einem gemeinsamen Vorfahren der Kiefermäuler vor ungefähr 500 Millionen Jahren entstanden. Die Konservierung dieser Gene läßt vermuten, dass sie starkem Selektionsdruck unterliegen und wichtige zelluläre Funktionen übernehmen und ihre phylogenetische Verwandtschaft deutet auf eine Beteiligung in demselben "Pathway" hin. Naif1 induziert Apoptose und unsere eigenen Vorarbeiten zeigen, dass Naif1 ein DNA-bindendes Protein ist, welches auch für den Import von Harbi1 in den Zellkern verantwortlich ist, wo es vermutlich Harbi1 durch Protein-Protein Wechselwirkung zu bestimmten genomischen Abschnitten leitet. Konservierung der katalytischen Domäne von Harbi1 lässt vermuten, dass es sich bei Harbi1 um eine DNA Nuklease handelt. Dennoch, die Beteiligung dieser beiden Gene in zellulärer Homöostase und embryonaler Entwicklung sind gänzlich unaufgeklärt. In diesem Projekt benutzen wir biochemische assays (in vitro), genomweite ChIP und Transkriptionsanalyse (ex vivo) und phänotypische Charakterisierung von "Knock-out" Zebrafischmodellen, um die Funktion dieser beiden Gene und die genetischen Netzwerke, die sie regulieren, zu verstehen. Dieses Projekt wird einen bedeutenden Beitrag zu unserem Verständnis von TGEs und ihrer Rolle als wichtige evolutionäre Kraft bei der Bildung genetischer Innovation leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen