Charakterisierung und Inhibition des Hedgehog Signalwegs während der Karzinogenese des cholangiozellulären Karzinoms, seiner Vorstufen, sowie Identifizierung von Tumor-initiierenden Zellen und weiterführende Analysen der pathobiologischen Funktion.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Hedgehog Signalweg spielt eine entscheidende Rolle an der Karzinogenese des Cholangiokarzinoms (CCC). Es konnte erstmalig charakterisiert werden wie der Hedgehog Signalweg und mesenchymale Marker, einschließlich Tumorstammzellen sich während der murinen Karzinogenese des CCC verhalten. Es konnte außerdem ein Inhibitor des Hedgehog Signalwegs, Cyclopamine, in einem genetischen Mausmodell (Alb-Cre/LSL-KRASG12D/p53L/L) des CCC eingesetzt werden. Eine Cyclopamine Therapie führte zu einer Lebensverlängerung der Tiere und reduzierte die Anzahl von Metastasen. Diverse „Tumorstammzellmarker“ und Transkriptionsfaktoren wie NANOG-, Oct4-, SOX2- und CD133 wurden durch die Therapie beeinflusst. Zusätzlich ergab die Injektion von CD133 positiv sortierten Zellen (HUCCT-1) in immundefizienten Mäusen 100% Tumore im Vergleich zu unsortierten Zellen. Auch hier war die Aktivität des Hedgehog Signalwegs durch eine erhöhte Expression von SHH und GLI1 nachweisbar. Auch eine Analyse von humanen Tumorgewebe ergab den Nachweis von Hedgehog Aktivität beim CCC. Außerdem zeigten Zellversuche, dass beim CCC hypoxische Verhältnisse zu einer Hochregulation des Hedgehog Signalwegs führten. Hypoxie bei CCC Zellen ergab eine Beeinflussung von Transkriptionsfaktoren und der epithelialen mesenchymalen Transition (EMT). Cyclopamin konnte letztendlich auch im Hypoxie-Model die CCC Karzinogenese inhibieren. Unsere Daten konnten somit die wichtige Funktion des Tumorsignalwegs Hedgehog beim CCC bestärken und auch einen Zusammenhang zu den Tumorstammzellen und Hypoxie beim CCC aufzeigen. Eine Therapie mit Cyclopamin eignet sich möglicherweise als neue Behandlungsoption auch beim humanen CCC.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Sonic hedgehog pathway as a new target in cholangiocarcinoma therapy. DGVS 2018
V Bhuria, J Xing, T Scholta, KC Bui, MLT Nguyen, L Wilkens, NP Malek, P Bozko, RR Plentz
(Siehe online unter https://doi.org/10.1055/s-0038-1668970) - Hypoxia induced Sonic Hedgehog signalling regulates cancer stemness, epithelial-to-mesenchymal transition and invasion in cholangiocarcinoma. Exp Cell Res. 2019 Oct
Vikas Bhuria, Jun Xing, Tim Scholta, Khac Cuong Bui, Mai Ly Thi Nguyen, Nisar P. Malek, Przemyslaw Bozko, Ruben R Plentz
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2019.111671)
