Die Rolle von Astacin-ähnlichen Metalloproteasen in physiologischer Wundheilung und Vernarbung

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Becker-Pauly; Dr. Alexander Nyström
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282918683

Eine gestörte Wundheilung der Haut, wie sie bei chronischen Wunden oder der fibroproliferativen hypertrophen Vernarbung vorkommt, ist eine große Herausforderung für das Weltgesundheitssystem, mit einem wirtschaftlichen Gesamtvolumen von etwa 10 Mrd. Euro. Bis dato gibt es keine krankheitsspezifische Therapie, was vor allem durch die Komplexität der beteiligten molekularen Interaktionspartner in den unterschiedlichen Stadien der Wundheilung zu begründen ist. Dieses Projekt untersucht die Beteiligung spezieller Metalloproteasen, den Astacin-ähnlichen Proteasen (ALPs), an der normalen und pathologischen Wundheilung. Die zu den ALPs gehörenden Enzyme bone morphogenetic protein-1/tolloid-like proteinases (BTPs), sowie Meprin alpha und Meprin beta, wurden als wichtige Faktoren bei der Homöostase des Bindegewebes der Haut beschrieben. Anders als die Matrixmetalloproteinasen, die vornehmlich an der Degradation von Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) beteiligt sind, tragen die ALPs eher zur Assemblierung dieser Proteine bei, sind aber auch wichtig bei der Aktivierung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, bspw. bei der Angiogenese. Neueste Methoden der quantitativen Proteomanalytik zur Identifizierung spezifischer Proteasesubstrate und die Entwicklung potenter Hemmstoffe zeigten, dass die ALPs überlappende und komplementäre Funktionen bei der Gewebsmodellierung aufweisen.Dieses Projekt ist multidisziplinär ausgelegt und umfasst 1) die Charakterisierung und Applikation neuer ALP-spezifischer Phosphinatinhibitoren, 2) die Verwendung von Mausmodellen, humanen Biopsien und primären Hautzellen, um das Expressionsmuster der ALPs bei der Entstehung der normalen und fibroproliferativen Wundheilung zu untersuchen, 3) die Anwendung spezieller Proteomics-Methoden (TAILS) zur Identifizierung neuer ALP-Substrate, 4) die Validierung und Charakterisierung dieser Substrate in vitro und in vivo, und 5) die Entwicklung möglicher therapeutischer Strategien für die krankhafte Wundheilung unter Berücksichtigung der unter den Punkten 1-4 gewonnenen Daten zu den ALPs. Die Partner aus Kiel und Freiburg besitzen synergistische Expertise hinsichtlich ALP-spezifischer Aktivitätsassays, quantitativer Proteomanalytik, Mausmodellen, Fibrose und Wundheilung. Die Erkenntnisse, die während dieses Projektes gewonnen werden bilden die Basis für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden und geeigneter Präventivmaßnahmen bei der pathologischen Wundheilung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen