Allosterische Regulation der UDP-Zucker Pyrophosphorylasen als Ausgangspunk zur Entwicklung neuer anti-Parasitärer Therapien

• Antragsteller: Dr. Roman Fedorov
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biophysik ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282955187

UDP-Zucker Pyrophosphorylasen spielen eine zentrale Rolle in der zellulären Kohlenhydratbiosynthese. Als metabolische Schalter unterliegen sie einer umfangreichen Regulierung. Die Aufklärung der katalytischen und regulatorischen Mechanismen dieser Enzyme ist für das grundlegende Verständnis der zellulären Kohlenhydratbiosynthese und ebenso für die Entwicklung von Strategien zur gezielten Blockade dieser Enzyme essentiell. UDP-Zucker Pyrophosphorylasen sind aufgrund ihrer zentralen Position in der Kohlenhydratbiosynthese und Spezies-spezifische Unterschiede auch attraktive Ziele für die Entwicklung neuer Medikamente in eukaryotischen Parasiten. Dieser Antrag verfolgt das Ziel die allosterischen Mechanismen zu beschreiben, welche die UDP-Zucker Pyrophosphorylasen in der Familie der Trypanosomatida regulieren. Erhaltende Informationen bilden die Basis für die Identifikation spezifischer Inhibition. Methodisch sollen strukturelle Informationen verschiedener kinetischer Stadien der Enzyme, mit kinetischen und hydrodynamischen Daten kombiniert werden. Basierend auf diesen Informationen werden spezifische Mutationen eingeführt und auf strukturelle und kinetische Konsequenzen analysiert. Das Arbeitsprogramm basiert auf vorläufigen Ergebnissen unserer Arbeitsgruppe auf diesem Gebiet, die seine Durchführbarkeit und die Effizienz der gewählten experimentellen Ansätze zeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen