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Projekt
Chemoselektive Staudinger-induzierte Michael-addition an Antikörper für die Analyse von Proteinhomöstase in C. elegans
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Christian Hackenberger; Professorin Dr. Janine Kirstein
Fachliche Zuordnung
Biologische und Biomimetische Chemie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283309556
In diesem Forschungsprojekt wird eine neuartige metallfreie chemoselektive Konjugationsstrategie für die Modifikation von Antikörpern im Mittelpunkt stehen, die für Untersuchungen von Protein-Protein Interaktionen in der Proteinhomöstase genutzt wird. In einem gemeinsamen Projekt werden die Expertisen des Hackenberger Labors zur Entwicklung von bioorthogonalen Reaktionen und die des Kirstein Labors zur Proteinhomöostase synergistisch zusammengeführt, um neuartige Chaperonkomplexe und Proteinsubstrate in C. elegans zu identifizieren. Zusätzlich werden wir Antikörper-Konjugate generieren, um kleine Moleküle, die die Stabilität von Amyloidfibrillen beeinträchtigen, direkt zu Abeta-Fibrillen in vivo zu transportieren. Mit der Entwicklung einer Staudinger-induzierten Michael-Addition für die chemoselektive Konjugation von Cystein-Resten in Antikörpern wird ein neues Konzept für die Modifizierung von Proteinen entwickelt. Diese neuartige Methode erlaubt eine modulare und metall-freie Kopplung von zwei komplexen funktionellen Gruppen ohne dabei aufwendige Schutzgruppenmanipulationen durchführen zu müssen. Des Weiteren wird bei dieser Methode ein Phosphoramidat-Rest eingeführt, der den Einbau von Licht-spaltbaren Bindungen in Proteinkonjugaten ermöglicht. Dieses neuartige synthetische Werkzeug wird genutzt, um funktionelle Antikörper für die Identifizierung von bisher unbekannten Proteinsubstraten und Interaktionspartnern von spezifischen Chaperonen zu generieren. Darüber hinaus werden Abeta-spezifische Antikörper über Licht-spaltbare Bindungen mit Molekülen konjugiert, die dann in einem Tiermodell zur Alzheimer Krankheit direkt an den Abeta-Fibrillen freigesetzt werden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
