Wnt5a stimuliert durch Aktivierung des Planar Cell Polarity-Signalwegs die Kollagensynthese in Fibroblasten und induziert Fibrose

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler, seit 6/2017
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283389830

Fibrosierende Erkrankungen stellen ein großes medizinisches und sozioökonomisches Problem dar. Sie sind für bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern verantwortlich, verursachen Kosten von Dutzenden Milliarden Euro pro Jahr und effektive anti-fibrotische Therapien stehen für viele fibrosierende Erkrankungen nicht zur Verfügung. Die systemische Sklerose (SSc) ist eine systemisch-fibrosierende Erkrankung, die die höchste Fall-bezogene Mortalität unter allen rheumatologischen Autoimmunerkrankungen aufweist. Das zentrale Merkmal der SSc ist eine persistierenden Aktivierung von Fibroblasten mit überschießender Kollagensynthese, die zu einer progressiven Anhäufung von Bindegewebe führt. Die molekularen Mechanismen dieser pathologischen Fibroblastenaktivierung sind weitgehend ungeklärt. Wir zeigten in unseren Vorarbeiten, dass Wnt5a von Fibroblasten in der fibrotischen Haut von SSc-Patienten und in Tiermodellen der SSc überexprimiert wird, während andere nicht-kanonische Wnt-Liganden nicht differentiell exprimiert sind. Wnt5a aktiviert über JNK und cJun in Fibroblasten und stimuliert die Myofibroblastendifferenzierung und die Kollagensynthese. Die Überexpression von Wnt5a in der Haut von Mäusen ist alleine suffizient, um Fibrose zu induzieren. Im Gegensatz dazu schützt ein Fibroblasten-spezifischer Knockout von Wnt5a vor Fibrose in Mausmodellen der SSc. Im Rahmen des zur Begutachtung stehenden Projekts möchten wir die für die profibrotischen Effekte von Wnt5a verantwortlichen Rezeptoren identifizieren und funktionell charakterisieren. Wir wollen außerdem die für die Überexpression von Wnt5a verantwortlichen Faktoren und Signalkaskaden identifizieren. Weiterhin planen wir, die molekularen Mechanismen der Induktion pro-fibrotischer Gene durch den Wnt5a weiter charakterisieren. Schließlich werden wir die am Beispiel der SSc gewonnenen Ergebnisse auf andere fibrosierende Erkrankungen übertragen und die anti-fibrotischen Effekte einer gezielten Hemmung nicht-kanonischer Signalwege in Mausmodellen der idiopathischen Lungenfibrose und der sklerodermieformen chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Alfiya Akhmetshina-Distler, Ph.D., bis 6/2017