Die Rolle der neuronalen p38alpha-MAPK in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Yang Liu
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283394766

In der Alzheimer-Krankheit (AD) gilt das amyloide Peptid (Abeta) als pathogenes Schlüsselmolekül und wird nach sequentieller Spaltung durch die beta- und gamma-Sekretase aus seinem physiologischen Vorläuferprotein (APP) synthetisiert. Die stressregulierte Kinase p38-MAPK ist im AD Gehirn hoch aktiv. In präliminären Experimenten beobachteten wir nach der Deletion von p38alpha-MAPK in Neuronen mittels der Cre-Lox Technik, eine Reduktion des zerebrale Abeta Gehalts in APP-transgenen Mäusen. In kultivierten Neuronen konnten wir zeigen, dass eine p38alpha-MAPK Defizienz die Autophagie erhöht und die BACE1 Degradation erleichtert. In diesem Antrag erweitern wir unsere bisherige Studie und möchten untersuchen, ob eine neuronale p38alpha-MAPK Defizienz die AD-assoziierten pathologischen Veränderungen wie Neurodegeneration, Abeta Pathologie und Neuroinflammation in APP-transgenen Mäusen mildert. Im speziellen untersuchen wir die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen mit Fokus auf folgenden Fragen: 1) Vermittelt Autophagie im AD Gehirn die BACE1 Degradation und ist diese durch p38alpha-MAPK Aktivierung reguliert? 2) Phosphoryliert p38alpha-MAPK BACE1 direkt, oder/und über BACE1-sorting adaptor Proteine (z.B. GGA1/3) und moduliert p38alpha-MAPK anschließend dessen Funktion und Degradation? Diese Studie soll zu einem besseren Verständnis der AD Pathogenese beitragen und neue molekulare Ziele für die AD Therapie eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen