Interaktionen des peripheren Nervensystems mit der atherosklerotischen Aorta in Apolipoprotein E-defizienten und humanisierten Apolipoprotein E Isoform-spezifischen Knockin Mäusen

• Antragsteller: Sarajo Mohanta, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283608620

Entzündete Gewebe können sowohl vom peripheren Nervensystem (PNS) erkannt als auch beeinflusst werden. Neuroimmunologische Fragestellungen wurden bisher für kardiovaskuläre Erkrankungen allerdings nicht untersucht. Atherosklerose ist eine chronische Entzündung der Arterienwand. Bisher gab es keinen Grund, das Verhältnis zwischen Atherosklerose und dem PNS zu untersuchen, da die Lamina Intima, i.e. das Gewebe, in dem sich die klinisch relevanten pathologischen Veränderungen der Atherosklerose manifestieren, nicht innerviert ist. Unsere Arbeitsgruppe charakterisierte arterielle tertiäre Lymphorgane (ATLOs) in der Aorta Adventitia von ApoE-/- Mäusen. Da die Adventitia aller Arterien ausgeprägt innerviert ist, ergab sich mit der Entdeckung der ATLOs erstmals die theoretische Möglichkeit, dass das PNS Atherosklerose durch die inflammatorischen Immunzellinfiltrate in der Adventitia erkennt. In unpublizierten Daten, die ich während der Anfertigung meiner Doktorarbeit erarbeitete, konnte ich nachweisen, dass das PNS mit Adventitiabschnitten, die atherosklerotisch verändert sind, auf mehreren Ebenen interagiert. Ich beobachtete, dass i) eine ausgeprägte Axonneogenese in solchen Abschnitten der Aorta Adventitia nachweisbar ist, die atherosklerotische Plaques in der gegenüberliegenden Intima aufweisen; ii) dass die Axone des PNS direkt mit Immunzellen interagieren; und iii) dass sich TLOs in der Peripherie paraaortaler Ganglien (PAGs) und von dorsalen Wuzelganglien (DRGs) und von Nerven ausbilden. Wegen der möglichen Bedeutung der Neuroimmuninteraktionen für die Atherosklerose schlage ich im hier beantragten Forschungsprojekt vor, die Struktur und Morphologie der PNS-assoziierten TLOs detailliert zu charakterisieren (Ziel 1); den Einfluß der humanen ApoE Isoformen ApoE3 und ApoE4 auf das PNS zu untersuchen (Ziel 2); durch 3D konfokale Laserscanningmikroskopie zu eruieren, welche Komponenten des PNS mit welchen Immunzellen direkt interagieren (Ziel 3); iv) Transkriptatlanten der veränderten Ganglien zu erstellen, um kritische neuroimmunolo-gisch relevanten Gene zu identifizieren (Ziel 4); die Neurotransmitter Rezeptoren in Wt und Apoe-/- Mäusen zu identifizieren (Ziel 5); in einem translationalen Projekt die Relevanz der Daten in Mäusen Immunzellinfiltrate des Nervensystems von Koronararterien von Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu untersuchen (Ziel 6). Darüberhinaus sollen funktionelle Untersuchungen mit Hilfe chirurgischer und chemischer Denervierungsexperimente den Einfluß des PNS auf die Ausprägung der Atherosklerose untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen