BTG2mRNA - BTG Proteine in Zellproliferation, Differenzierung und mRNA Abbau

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Stoecklin
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283844389

Der Abbau von mRNA ist ein wichtiger Mechanismus, der zur Steuerung von Genexpression beiträgt. In somatischen Zellen von Eukaryonten wird der Abbau von mRNA durch eine Verkürzung des Poly-A Schwanzes eingeleitet, wobei insbesondere die Exoribonuklease CAF1, eine Untereinheit des CCR4-NOT Komplexes, die Deadenylierung von mRNAs katalysiert. Die Rekrutierung des CCR4-NOT Komplexes an bestimmte mRNAs, z.B. solche, die von miRNAs gebunden werden, dient als regulatorischer Schritt um spezifische mRNAs abzubauen.Metazoen enthalten die Familie der BTG/Tob Proteine, welche direkt an CAF1 binden. Wir konnten zeigen, dass die Expression von BTG2 mRNA Abbau reguliert indem es CAF1 aktiviert und die Deadenylierung von mRNAs beschleunigt. Ähnliche Befunde haben andere Gruppen für Tob Proteine erhalten. Zusätzlich haben BTG/Tob Proteine antiproliferative Eigenschaften: ihre Expression führt in verschiedenen Zelllinien zur einer Hemmung der Zellteilung. Eine reduzierte Expression von BTG/Tob Proteinen findet sich oft in Tumorzellen, und korreliert mit Tumorstadium sowie Überlebensdauer. Unklar ist allerdings, wie die molekulare Aktivität von BTG/Tob Proteinen als Aktivatoren der Deadenylierung mit ihren biologischen und pathologischen Eigenschaften zusammenhängen. Das Ziel unseres beantragten Projektes ist es, den molekularen Mechanismus aufzuklären, mittels dessen BTG/Tob Proteine Zellproliferation kontrollieren.Für unsere Studie konzentrieren wir uns auf das BTG2 Protein, dessen Expression schnell und transient angeregt wird. Im Nervensystem wird die Expression von BTG2 räumlich und zeitlich während der Differenzierung von Neuronen im Embryo und im Erwachsenen gesteuert. Die Überexpression von BTG2 während der Neurogenese führt zu Mikrozephalie in Mäusen, wogegen die Deletion von BTG2 Störungen in der neuronalen Differenzierung zur Folge hat. BTG2 knock-out Mäuse zeigen auch Störungen in der Wirbeltier Segmentierung, was auf eine allgemeine Funktion von BTG2 in der Embryonalentwicklung und Zelldifferenzierung hindeutet. In diesem Forschungsgesuch vereinen die beiden Partner ihr gemeinsames Interesse und ihre komplementäre Expertise um 1) den molekularen Mechanismus aufzuklären, durch den BTG2 Deadenylierung stimuliert; 2) die Regulation von BTG2 und CAF1 durch posttranslationale Modifikationen zu untersuchen; 3) den Mechanismus zu verstehen, mittels dessen BTG2 Zellproliferation hemmt; und 4) die Bedeutung von BTG2 und mRNA Abbau für Zelldifferenzierung, insbesondere Neurogenese, aufzuklären. Diese Arbeiten werden die Grundlagen schaffen, um den Beitrag von BTG/Tob Proteinen zur Entstehung von Krankheiten zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Bertrand Séraphin