GR-AMPK - Wechselwirkungen zwischen dem Glucocorticoidrezeptor und der AMP-induzierten Kinase in Makrophagen während der Entzündung und Gewebereparatur

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Tuckermann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283865434

Entzündungsreaktionen aufgrund von Infektionen oder Trauma und deren anschliessende Auflösung sind ein balancierter Prozess, um Gewereparatur zu ermöglichen und Organschäden zu vermeiden. Makrophagen spielen hier eine zentrale Rolle, indem sie an den entzündlichen Vorgängen und an der Gewebereparatur teilnehmen. Sie wechseln dabei von einem inflammatorischen zu einem anti-inflammatorischen Phänotyp. Glucococorticoide (GCs) gehören zu den stärksten entzündungshemmenden Substanzen. Die deutsche Gruppe konnte nachweisen, dass GCs in Mausmodellen der Kontaktallergie, Experimentellen Autoimmun-Encephalomyelitis und Sepsis spezifisch über den GC Rezeptor (GR) in Makrophagen Entzündungen hemmen. Bei einem Modell der akuten Lungenschädigung zeigte sich ausserdem, dass die Wechselwirkung des GR mit p38 für die Induktion eines anti-entzündlich wirkenden Marker-Gens in Makrophagen entscheidend ist. Sehr ähnlich wie GCs wirkt die Aktivierung der 5-AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) auf Entzündungsreaktionen. Die Abwesenheit von AMPK verstärkt die Expression pro-entzündlicher Zytokine, während die Aktivierung von AMPK diese unterdrückt. Die Französische Gruppe konnte zudem darstellen, dass die AMPK spezifisch in Makrophagen essentiell für die Reparatur von geschädigtem Muskel ist. Bei der Einleitung der Reparatur von geschädigtem Muskel, ist der inflammatorische Phänotyp der Makrophagen notwendig, um die anfängliche Proliferation von Myozyten zu erlauben, der anti-inflammatorische Zustand jedoch, um die Fusion von Muskelzellen zu ermöglichen. Glucocorticoide könnten daher bei der Gewebereparatur ähnlich über die Makrophagen wirken. Gemeinsame Vorarbeiten geben nun Hinweise, dass i) AMPK an GC Wirkungen teilnehmen, um Muskelreparatur zu ermöglichen und ii) dass gleichzeitige AMPK und GR Aktivierung gemeinsam die Expression pro-entzündlicher Gene hemmen und dass iii) AMPK-phosphorylierung durch GCs erhöht wird. Zusätzlich ist aus der Literatur eine p38 vermittelte Phosphorylierung des GR über Aktivierung der AMPK in Adipocyten bekannt. Unsere Hypothese ist daher, dass GR und AMPK in Makrophagen miteinander wechselwirken und dadurch Entzündungshemmung und Reparatur beeinflussen. In diesem Projekt werden wir isolierte Makrophagen aus GR und AMPK mutanten Mäusen in Gegenwart von AMPK-Aktivatoren und GCs analysieren und Expression von entzündlichen Mediatoren, klassische und alternative Aktivierung, und die molekularen wechselseitigen Effekte auf AMPK und den GR messen. In Modellen der akuten Lungenschädigung und der Muskelreparatur werden wir in Mäusen mit selektiven Mutationen von AMPK und GR in Makrophagen die jeweilige Bedeutung bei der Wirkung von GCs und AMPK-Aktivatoren untersuchen. Wir erwarten von diesem Projekt neue Erkenntnisse über die Wechselwirkung von AMPK und GR in Makrophagen bei Entzündungs- und Reparaturprozessen, die in neue Konzepte anti-entzündlicher Behandlung durch Corticosteroide münden könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Bénédicte Chazaud, Ph.D.