Die Entstehung neuronaler Diversität im dopaminergen System: die Funktion des Transkriptionsfaktors Bcl11a

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sandra Blaess
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283882858

Dopaminerge Neurone im Mesencephalon (mDN) modulieren die extrapyramidale Motorik, Belohnungsverhalten und kognitive Prozesse. Die Degeneration oder Dysfunktion der mDN steht im Zusammenhang mit häufig vorkommenden Erkrankungen wie Morbus Parkinson, Depression und Schizophrenie. Wie mDN, die nur eine relativ kleine neuronale Population im Gehirn ausmachen, Einfluss auf mehrere verschiedenen Gehirnfunktionen nehmen können, ist noch nicht geklärt. Neuste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass mDN sich aufgrund ihres molekularen oder neurochemischen Profils im erwachsenen Gehirn in Subgruppen unterteilen lassen. Außerdem wurde gezeigt, dass anatomisch und physiologisch unterschiedliche mDN verschiedene Verhaltensaspekte regulieren. Es ist weitgehend unklar, wie diese mDN Diversität während der Gehirnentwicklung entsteht und inwieweit eine bestimmte, während der Entwicklung festgelegte molekulare Identität die funktionelle Identität einer mDN Subklasse im ausgereiften Gehirn bestimmt. Wir gehen davon aus, dass Transkriptionsfaktor-Codes, die in mDN Subgruppen bereits während der Entwicklung festgelegt werden, die Identität dieser spezifischen mDN Subgruppen definieren, indem sie ihre molekularen Zusammensetzung, ihre Konnektivität und ihre funktionellen Eigenschaften kontrollieren. Durch den Vergleich von Genexpressionsprofilen zweier unterschiedlicher mDN Subgruppen während der Embryonalentwicklung in der Maus, haben wir eine Reihe von Transkriptionsfaktoren identifiziert, die in mDN Subgruppen sowohl während der Entwicklung wie auch im erwachsenen Gehirn exprimiert werden. Wir beabsichtigen die Funktion eines dieser Faktoren, des Krüppel-like-Zinkfinger-Transkriptionsfaktors Bcl11a, in der Festlegung der funktionalen Identität einer mDN Subgruppe zu untersuchen. Hierzu werden wir die Konnektivität, die Physiologie und die Funktion der Bcl11a-exprimierenden mDN mittels genetischer Herkunftsanalyse, optogenetischen Ansätzen und viralen Tracing-Methoden charakterisieren. Darüber hinaus werden wir Bcl11a in einem konditionellen knock-out Mausmodell spezifisch in mDN inaktivieren und die Auswirkungen der Inaktivierung auf das Entwicklungsschicksal und das Überleben der mDN sowie auf das Verhalten der konditionellen knock-out Mäuse untersuchen. Unsere Analyse wird wichtige Einblicke geben, ob und inwieweit die während der Gehirnentwicklung festgelegte neuronale Identität bereits die Funktion und Konnektivität von mDN Subgruppen vorbestimmt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen