Zur immunstimulatorischen Funktion endogener Nukleinsäuren bei Initiation und Progression der Immunkomplex-Glomerulonephritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Forschungsprojekt war es, die Expression und therapeutische Blockade der Nukleinsäurespezifischen Toll-like Rezeptren beim experimentellen SLE zu bestimmen. Nahezu alle geplanten Experimente wurden wie vorgesehen durchgeführt und erfolgreich abgeschlossen. In einem hochkompetitiven wissenschaftlichen Umfeld gelang es einerseits die erlangten Daten, frühzeitig gut zu publizieren, andererseits bestätigten uns die Daten anderer Arbeitsgruppen, die im weiteren Verlauf ähnliche Daten an anderen Lupus-Modellen oder unter Verwendung anderer experimenteller Methoden vorlegten. Zusammengenommen haben unsere Untersuchungen und die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen das Konzept etabliert, dass beim SLE endogene Nukleinsäuren virale Nukleinsäuie-Rezeptoren aktivieren, und eine antivirale oder eher ,pseudovirale' Immunantwort induziert. Dieses Phänomen stimuliert die SLE Aktivität und ist für die Progression der Gewebeschäden mit verantwortlich. Unsere Studien zur therapeutischen Wirksamkeit bieten die Basis für eine gezielte immunniodulatorische Thrapie des SLE, die spezifische Blockade von TLR7, ein Konzept, das derzeit von der Pharmaindustrie vorangetrieben wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Expression and regulation of Toll-like receptors in immune complex glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2006, 21: 3062-73
Patole PS, Pawar RD, Eilwart A, Kretzler, Anders HJ
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Ligands to nucleic acid-specific TLRs and the onset of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2006; 17:3365-73
Pawar RD, Patole PS, Ellwart A, Lech M, Segerer S, Schlondorff D, Anders HJ
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Coactivation of Toll-like receptor-3 and -7 in immune complex glomerulonephritis. J Autoimmun. 2007; 29:52-9
Patole PS, Pawar RD, Lichtnekert J, Lech M, Kulkarni OP, Allam R, Segerer S, Anders HJ
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Different roles of TiR8/Sigirr on toll-like receptor signaling in intrarenal antigen-presenting cells and tubular epithelial cells. Kidney Int. 2007; 72:182-92
Lech M, Garianda C, Mantovani A, Kirschning CJ, Schlondorff D, Anders HJ
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Inhibition of Toll-like receptor-7 (TLR-7) or TLR-7 plus TLR-9 attenuates glomerulonephritis and lung injury in experimental lupus. J Am Soc Nephrol. 2007; 18:1721-31
Pawar RD, Allam R, Kulkarni OP, Lech M, Segerer S, Anders HJ
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Bacterial lipopeptide triggers massive albuminuria in murine lupus nephritis by activating TLR2 at the glomerular filtration barrier, Immunology 2008, [Epub 27.10.2008]
Pawar RD, Castrezana-Lopez L, Allam R, Kulkarni OP, Segerer S, Radomska E, Meyer TN, Meyer-Schwesinger C, Akis N, Gröne HJ, Anders HJ
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Requirement of Toll-like receptor 7 for pristane-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis. Arthritis Rheum. 2008; 58:1107-15
Savarese E, Steinberg C, Pawar RD, Reindl W, Akira S, Anders HJ, Knig A
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Tir8/Sigirr prevents murine lupus by suppressing the immunosfimulatory effects of lupus autoanfigens. J Exp Med. 2008; 205:1879-88
Lech M, Kulkarni OP, Pfeiffer S, Savarese E, Krug A, Garianda C, Mantovani A, Anders HJ
