Die Rolle der mitochondrialen Membranhyperpolarisierung in der Entwicklung der Myointimahyperplasie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die führende Todesursache in Europa und den USA, weshalb weltweite Forschungsaktivitäten die molekularen und pathophysiologischen Veränderungen untersuchen, die durch eine myointimale Hyperplasie zu Gefäßverschlüssen, wie z.B. der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder Herzinfarkt, führen. Durch ein besseres Verständnis der Pathogenese und der Aufdeckung involvierter Prozesse und Mechanismen sollen neue Therapiestrategien erarbeitet werden. Nach Gefäßverletzungen kommt es zu einem Entzündungsreiz, der dazu führt, dass die in der Arterienwand ansässigen glatten Muskelzellen (SMCs) vorübergehend in einen Zustand wechseln, der von rascher Zellteilung und vermindertem Zelltod - Apoptose - geprägt ist. Die Aktivierung der Pyruvate Dehydrogenase (PDH) durch Hemmung ihres endogenen inhibitors PDK2 verhindert die Induktion der Apoptoseresistenz in SMCs, stabilisiert die homeostatische Proliferations- Balance, und verhindert die Verengung der Gefässe. In dieser Studie wollen wir den Mechanismus aufdecken, der für eine mitochondriale Hyperpolarisierung verantwortlich ist und somit entscheidend zur übermässigen Proliferation der glatten Muskelzellen beiträgt und letztendlich zum Gefässverschluss führt. Diese Erkenntnisse sollen zur Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Gefäßerkrankungen führen. Wir konnten zeigen dass mitochondriales Superoxid in chronisch PDGF-stimulierten SMCs und in der sich entwickelnden Myointima in Gefässen nach Ballon-Verletzung supprimiert ist, was zu einer Resistenz gegenüber Apoptose in SMCs führt. Mitochondriales Superoxid blieb jedoch stabil wenn die Intimaverletzung in Pyruvate Dehydrogenase Kinase-2 (Pdk2)-knockout Mäusen durchgeführt wurde und diese Tiere zeigten eine deutlich verminderte Neointimaentwicklung. Pharmakologische Inhibierung der Pdk2 konnte eine Suppression des mitochondrialen Superoxids ebenfalls verhindern und die Neointimäntwicklung unterdrücken. Sm22-Cre×mCat Mäuse haben eine SMC-spezifische mitochondriale Form der Catalase, was dazu führt dass mO2- permanent supprimiert ist. Diese Mäuse zeigen eine deutliche Myointimaentwicklung. Mechanistisch konnten wir deshalb zeigen das mO2- die Apoptose von SMCs unterstützt und in Gefässen die Balance zwischen Proliferation und Apoptose erhällt. Ausserdem verhindert es die De-differenzierung von SMCs. Fünf Chemotherapeutica die über verschiedene Wirkmechanismen die mO2- Bildung verstärken konnten ebenfalls die Neointimaentstehung vermindern. Die Restenose-Resistenz konnte aber durch ROS Scavenger aufgehoben werden. Mitochondriales Superoxid hatte jedoch keinen Einfluss auf die Atherosklerose- Entstehung in Apolipoprotein E-defizienten (ApoE-/-) Mäusen. Zusammenfassend kann man sagen dass mitochondriales Superoxide in wichtiger Regulator für die Myointimaentstehung, aber nicht für die Atheroskleroseentstehung ist.Substanzen die mO2- erhöhen könnten deshalb einen positive Effekt haben auf die Neointimaentstehung nach Ballon-Gefäss-Verletzung.
