Die klonale Hämatopoese: Ontogenese und funktionelle Bedeutung im Stammzell-Kompartiment

• Antragsteller: Professor Dr. Frederik Damm
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284077802

Somatisch erworbene Genmutationen konnten jüngst im peripheren Blut von circa 10% Prozent der älteren Bevölkerung (ab 65 Jahre) ohne bekannte Blut- oder Krebserkrankung nachgewiesen werden. Dieses als klonale Hämatopoese bezeichnete Phänomen stellt einen prämalignen Status mit erhöhter Entartungswahrscheinlichkeit und verkürztem Gesamtüberleben dar und nimmt aller Voraussicht nach ihren Ursprung in mutierten hämatopoetischen Stammzellen (HSC) und/oder Progenitorzellen. Genmutationen treten in altersbezogener Häufigkeit auf und scheinen somit, in einem kausalen Zusammenhang mit dem Alterungs-Prozess der humanen Stammzellen zu stehen. Passend zu diesen Beobachtungen konnten wir und andere zeigen, dass bei Patienten mit verschiedenen myeloischen und lymphatischen Neoplasien wie z.B. der akuten myeloischen Leukämie (AML), dem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) frühe Progenitorzellen von erworbenen Mutationen betroffen sind, die sich auch in den malignen Zellen wiederfinden. Diese genetischen Aberrationen stellen somit den initialen Schritt in der Pathogenese der Erkrankungen dar.Das übergeordnete Ziel des vorliegenden Projekts ist die klonale Hämatopoese umfassend genetisch zu charakterisieren und ihre funktionelle Bedeutung in Individuen ohne bekannte Krebserkrankung zu erforschen. Unsere Arbeit soll dabei den Ursprung genetischer Aberrationen und onkogene Netzwerke offenlegen, die die maligne Transformation zu frühen und zu späten Zeitpunkten der hämatopoetischen Differenzierung antreiben. Um dies zu erreichen, verfolgen wir folgende spezifische Ziele:Ziel 1: Bestimmung der Mutationslast in verschiedenen Zellfraktionen des hämatopoetischen Differenzierungs-Baums und Identifikation der Ursprungszelle der klonalen Hämatopoese (molekulare Ontogenese). Ziel 2: Erforschung der funktionellen Auswirkung von Genmutationen in reifen Zellfraktionen von Individuen mit klonaler Hämatopoese.Ziel 3: Identifikation von Mutations-spezifischen Differenzierungs-Eigenschaften im Stammzell-Kompartiment und Modellierung ihrer funktionellen Bedeutung während des Stammzellalterns in humanen Nabelschnurblutzellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen