Induktion einer Hautsensibilisierung nach Kontakt mit Chemikalien über nicht klassische alternative Mechanismen: Charakterisierung der Schlüsselereignisse ausgehend vom Molekül bis hin zur Gewebereaktion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Brunhilde Blömeke
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284100702

Bei der Kontaktallergie handelt es sich um eine verzögerte Typ-IV Reaktion auf eine Vielzahl von Naturstoffen oder synthetisch hergestellten reaktiven Chemikalien, die man als Allergene bezeichnet, wobei sich das klinische Bild jeweils nach wiederholtem Kontakt mit dem Allergen entwickelt. Sie gilt als die häufigste immuntoxische Erkrankung beim Menschen und stellt das Resultat einer komplexen Abfolge von Einzelschritten dar. Die erste Schlüsselreaktion ist rein chemischer Natur. Das Allergen (Hapten) reagiert mit Hautproteinen unter Bildung von stabilen Hapten-Proteinaddukten, die von Zellen des angeborenen Immunsystems erkannt, aufgenommen, prozessiert und als immunogene Peptide den Zellen des adaptiven Immunsystem präsentiert werden. Der zugrundeliegende Mechanismus der Hapten-Proteinkomplexbildung ist noch unvollständig aufgeklärt, da bei einer bedeutenden Gruppe von Allergenen das Konzept der nukleophilen-elektrophilen Verknüpfung nicht greift. Nachfolgende biologische Schlüsselereignisse sind die Aktivierung der Keratinozyten in der Epidermis und die Reifung von antigen-präsentierenden Zellen. In diesem Kontext spielen dendritische Zellen eine herausragende Rolle, da sie durch Aufnahme, Prozessierung von Hapten-Proteinaddukten und Präsentation von resultierenden Antigenen eine adaptive Immunantwort in Gang setzen können. DEFCHEMSKALL untersucht die Bedeutung alternativer Mechanismen insbesondere Radikalmechanismen für die Schlüsselereignisse, die in der Epidermis stattfinden. Spezifisch wird analysiert, welche Bedeutung Radikale als Intermediate an der Bildung der chemischen Reaktivität von Allergenvorläufern haben, wobei postuliert wird, dass radikalische Zwischenstufen Hautproteine verändern und Informationen für die Immunzellen liefern, die zu denen Aktivierung führen und nachfolgend den gesamten Prozess der Sensibilisierung auslösen. Aus den genannten Hypothesen ergeben sich folgende Arbeitspakete: in chemico Analyse des kompletten Reaktionsprofils von Radikalintermediaten mit relevanten Aminosäuren; in situ die Analyse ihres Verhaltens inklusive ihres Zerfalls in einem rekonstruierten menschlichen Epidermismodell; in cellulo die Prüfung ihrer Wirkungen auf das angeborene Immunsystem, DCs in ihrem natürlichen Kontext der Keratinozyten aktivieren zu können, und der Einfluss der individuellen Suszeptibilität auf den Aktivierungsprozess wird durch den Einsatz von 'kranken und gesunden' Keratinozyten analysiert. Die Arbeitspakete werden von einem einzigartigen, interdisziplinären und internationalen Konsortium (Dermatochemistry Laboratory, Universität Strasbourg & Umwelttoxikologie, Universität Trier) bearbeitet, wobei experimentell alle chemischen Aspekte in Strabourg und die biologischen Aspekte in Trier untersucht werden. Die Integration der gewonnenen Daten zusammen mit unserem gemeinsamen Know-how wird ein Konzept für die Bewertung von Allergenvorläufern, die ihre immunogene Wirkung über Radikalmechanismen entwickeln, liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Dr. Elena Gimenez-Arnau, Ph.D.