NANOSTAT - Die Rolle spatiotemporaler Nanoorganisation in der Regulation der Spezifität von JAK/STAT Signaltransduktion

• Antragsteller: Professor Dr. Jacob Piehler
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284120884

Ligand-induzierte Signalaktivierung über spezifische Rezeptoren in der Plasmamembran hat für die Zelle eine Schlüsselfunktion in der Bewältigung ihrer komplexen Aufgaben innerhalb multizellulärer Organismen. Während die prinzipiellen Paradigmen der Signalweiterleitung geklärt sind bleiben die molekularen und zellulären Prinzipien, welche die Spezifität der Signalaktivierung bestimmen, weiterhin unklar. Eine zentrale Herausforderung ist das sogenannte Paradox der Signalspezifität, da trotz der relativ limitierten Anzahl von verschiedenen Effektorproteinen ein breites Spektrum verschiedener zellulärer Antworten hervorrufen werden kann. Das Ziel dieser interdisziplinären Zusammenarbeit ist es aufzuklären inwieweit die Spezifität des JAK/STAT Signalwegs durch Nanokompartimentierung von Interferon-Rezepor-(IFNR-) Komplexe in der Plasmamembran und in Endosomen reguliert wird. IFNRs bilden ein ideales Modellsystem um die Komplexität dieser Mechanismen zu untersuchen, da sowohl der Typ I Rezeptor IFNAR und der Typ II Rezeptor IFNGR das Effektorprotein STAT1 aktivieren, aber unterschiedliche Signalantworten generieren. Die Lamaze-Gruppe (P1) konnte kürzlich zeigen, dass das endozytotische Trafficking der IFNR eine wichtige Rolle für die Selektivität des JAK/STAT Signalwegs durch Typ I und Typ II Interferone (IFN) spielt. Die Piehler-Gruppe (P2) hat modernste fluorszenzmikroskopische Methoden etabliert, um die Assemblierung und die spatiotemporale Dynamik von IFNR mittels Einzelmoleküllokalisation aufzulösen. Die Rolle der Nano-Kompartimentierung der Plasmamembran in Aktin- und Lipid-abhängige Domänen soll durch bicohemische und genetische Modifikationen untersucht werden. Konkret wollen wir spezifische Eigenschaften identifizieren, die zur Lokalisierung von IFNGR in Lipidmikrodomänen führen und vermutlich auf Wechselwirkungen mit Lipiden und/oder Galektin zurückzuführen sind. Außerdem werden wir mittels Massenspektrometrie neue Interaktionspartner identifizieren und deren Wechselwirkungen mit den IFNR an der Plasmamembrane und in Endosomen lebender Zeller validieren (P2). Die Rolle dieser Interaktionspartner in der IFNR Signaltransduktion wird durch biophysikalische (P2) und funktionelle (P1) Studien weiter aufgeklärt. Durch diese Untersuchungen können wir neue mechanistische Hypothesen entwickeln, welche wir durch den Austausch molekularer Determinanten zwischen den beiden Rezeptorsystemen testen werden (P1).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Christophe Lamaze