GLAD - Analyse der Funktion von Dopamin Rezeptor/Glutamat Rezeptor Heteromeren und deren Fähigkeit, Kernkalziumsignale zu induzieren, in der Entstehung von Sucht

• Antragsteller: Professor Dr. Hilmar Bading
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284122125

Ursache von Suchtverhalten ist, wie auch bei anderen psychiatrischen Störungen, ein Ungleichgewicht der Dopamin- (DA) und Glutamat- (Glu) vermittelten synaptischen Übertragung im Gehirn. Zentrales Ziel dieses Projektes ist die Etablierung von Methoden zur Untersuchung der Wechselwirkung zwischen DA (DAR) und NMDA-Typ Glutamat Rezeptoren (NMDAR), um eine Basis für neuartige, spezifischere und effektivere Therapien zu entwickeln. Heteromere, die durch Interaktion des DA D1 Rezeptors (D1Rs) und des NMDARs im Striatum gebildet werden, kontrollieren synaptische Plastizität und Kokain-induziertes Signaling. Wir werden die Rolle der DAR/NMDAR Heteromere und die nachgeschaltete Kernkalziumsignalwirkung bei Suchtentwicklung untersuchen und neue pharmakologischer Werkzeuge zur Suchtbekämpfung identifizieren. Partner 1 und 2 haben Methoden etabliert zum Nachweis und zur Blockierung von DAR/NMDAR Heteromeren. Die Modulation der D1R/GluN1 und D2R/GluN2B Heteromere soll im gesamten Belohnungsnetzwerk des Gehirns bei Kokain-induzierter psychomotorischer Sensibilisierung und im Zusammenhang mit normalen Belohnungen untersucht werden. Unsere Daten weisen auf einen Anstieg von D1R/GluN1 Heteromeren im Mausstriatum während der psychomotorischen Sensibilisierung hin. Virus-basierte Methoden sollen Region-spezifisch und zeitlich kontrolliert die Heteromere blockieren, um ihre Funktion bei der Kokainsucht zu bestimmen. Blockade der D1R/GluN1 Heteromere eliminiert Kernkalziumsignalen in kultivierten medium-sized spiny neurons (MSNs). Kernkalziumsignale sind entscheidend für aktivitätsgetriebene Gentranskription und die Gedächtniskonsolidierung. Partner 3 wird die Dynamik von Kernkalziumsignalen von D1R-MSN oder D2R-MSN im Striatum analysieren. Psychomotorische Sensibilisierung durch Kokain wird in sich frei bewegenden Mäusen induziert, und die Kernkalziumsignale werden mit oder ohne Vorbehandlung durch Heteromerblocker analysiert. Mittels Kernkalziumsignalblocker werden kausale Zusammenhänge zu Langzeitverhaltensanpassungen, Veränderungen der neuronalen Morphologie und der Genexpressionsprofile untersucht. Um Schwierigkeiten bei der Verwendung von Peptiden in klinischen und vorklinischen Studien entgegen zu wirken, wird Partner 4 in einer Nicht-Peptid Komponenten Bank Moleküle identifizieren, die spezifisch DAR/NMDAR Heteromere angreifen. Kandidaten sollen in vitro und in vivo auf ihre Fähigkeit untersucht werden, endogene Heteromere zu trennen und downstream Kernkalziumsignalwirkung und die Entstehung von Kokainsuchtverhalten zu hemmen. Dieses Projekt kann einen großen Beitrag dazu leisten, neue Ziele mit therapeutischen Potentialen zu identifizieren und zwar nicht nur im Bereich Sucht sondern auch bei verschiedenen anderen psychiatrischen Krankheiten, die im Zusammenhang stehen mit Fehlfunktionen des Belohnungssystems als Konsequenz des Ungleichgewichts der DA und Glu Ausschüttung im Striatum.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Laurent Prezeau, Ph.D.; Dr. Pierre Trifilieff, Ph.D.; Dr. Peter Vanhoutte, Ph.D.