Musterung des Potentials von Ernährungsinterventionen zur Modulation des Eicosanoid Stoffwechsels des Fettgewebes und der BRITE Adipogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Klingenspor
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284137073

Der Energieumsatz des Braunen Fettgewebes (BAT, Brown Adipose Tissue) trägt bei Nagetieren als diät-induzierte Thermogenese zur Verbrennung überschüssiger Kalorien bei. Auch gesunde erwachsene Menschen besitzen aktives BAT in kleinen Gewebedepots, die anatomisch klar definiert sind. Die Thermogeneseaktivität des humanen BAT zeigt eine inverse Korrelation mit dem Body Mass Index (BMI). Weiterhin findet man sowohl bei Nagern als auch beim Menschen inselartig im Weißen Fettgewebe multilokuläre Fettzellen, die den Braunen Fettzellen ähneln, und als BRITE (brown-in-white) oder beige Adipocyten bezeichnet werden. Die Identifikation von Faktoren, die die Masse und Aktivität des BAT bzw. der BRITE Adipocyten steigern wäre von großem Interesse für die Behandlung von Übergewicht/Adipositas und assoziierte Erkrankungen, wie der Typ 2 Diabetes. Die Entwicklung einer Ernährungsintervention zur Modulation des Fettgewebestoffwechsels ist eine vielversprechende Alternative zu den bisher fehlenden effektiven und sicheren Pharmakotherapien oder Lebensstilinterventionen. Die Fettsäurezusammensetzung der Nahrung beeinflusst die Fettgewebsentwicklung, insbesondere durch Unterschiede in der Aufnahme der mehrfach ungesättigten n6 und n3 Fettsäuren. Qualität und Quantität der Narhungsfette beeinflussen die Diversität der Fettsäuremetaboliten, die im Organismus synthetisiert werden. Diese Metaboliten, die zu den Oxylipinen oder Eicosanoiden zählen, sind an zahlreichen physiologischen Prozessen beteiligt, insbesondere in der Entwicklung des Fettgewebes und seiner Funktion. Durch gezielte Ernährungsinterventionen werden wir den Oxylipin Metabolismus verändern, um im Fettgewebe bioaktive Oxylipine zu identifizieren, welche die Bildung der BRITE Adipocyten und den Energieverbrauch steigern. Durch Oxylipin- und Transkriptomanalysen der Fettgewebe und Sequenzierung der Darmmikrobiota werden Stoffwechselwege der bioaktiven Oxylipine entschlüsselt. Ausgewählte Oxylipine werden in Zellkultur auf Induktion der BRITE Adipogenese und/oder Aktivität gemustert. Die Synthesewege bioaktiver Oxylipine werden mit Hilfe pharmakologischer Hemmstoffe und siRNA/shRNA vermittelter Ausschaltung der Schlüsselenzyme analysiert. In vivo wird die biologische Aktivität der in Zellkultur validierten Oxylipine durch Implantation von Wirkstoff-Pellets überprüft, die das Molekül in konstanter Rate in das Fettgewebe abgeben. Die Wirksamkeit einzelner Oxylipine mit Aktivität in Zellkultur und in vivo auf den systemischen Energiehaushalt wird letztlich in einer Ernährungsintervention geprüft. Das Forschungsvorhaben wird aufklären, welches Potential die Fettsäurezusammensetzung unserer Nahrung für die Prävention und Therapie der Adipositas hat. Das Forschungsprogramm hat zum Ziel, die Rolle der Oxylipine für den Fettgewebestoffwechsel und die Bildung der BRITE Adipocyten aufzuklären und könnte zur Entwicklung neuer Therapien und kommerzieller Anwendungen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Ez-Zoubir Amri