Molekulare Mechanismen der peritonealen Fibrose - Proteinkinase C alpha und Peritonealdialyse

• Antragsteller: Professor Dr. Hermann Haller
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284208194

In unseren vorherigen Experimenten konnten wir in den unterstützten Experimenten zeigen, dass PKCα die einzige klassische PKC-Isoform ist, die in MPMCs exprimiert wird. Die Expression und Aktivierung des PKCα-Proteins wird in MPMCs in vitro unter PD-simulierenden Bedingungen und in vivo nach längerer Exposition gegenüber PDF hochreguliert. Während bei WT-Mäusen die chronische PDF-Verabreichung zu schweren morphologischen, strukturellen und funktionellen Veränderungen der PM führt, schützte die funktionelle Blockade der PKCα-Aktivität mit Go6976 die PM-Struktur und -Funktion vollständig. Ein PKCα-Mangel zeigte einen vergleichbaren Nutzen, was auf eine entscheidende Rolle von PKCα bei PM-Störungen hindeutet. Basierend auf diesen Erkenntnissen in der letzten Förderperiode schlagen wir einen neuartigen therapeutischen Ansatz vor, um PD-Flüssigkeits-induzierte Entzündungen, Neoangiogenese und Fibrose zu verhindern. 1. Unter Verwendung einer Antisense-Strategie gegen PKC-Isoform alpha, die regelmäßig mit der PD-Flüssigkeit während der Dialyse angewendet wird, wollen wir die Glucose-induzierte Entzündung, Neoangiogenese und Fibrose hemmen. Der spezifische Antisense-Ansatz verhindert die Nebenwirkungen anderer PKC-Inhibitoren wie Gö, die auch mehrere Kinasen aus einer Vielzahl von Proteinkinase-Familien beeinflussen können und normalerweise andere pharmakologische Wirkungen haben, die unabhängig von der PKC-Hemmung zu unterschiedlichen Wirkungen in vitro und in vivo führen. 2. Wir werden die therapeutische Wirkung unserer Strategie auf die verschiedenen Zelltypen des Peritoneums analysieren. Wir haben Hinweise aus unserer früheren Forschung, dass Mesothelzellen ein wichtiges therapeutisches Ziel sind. Wir haben jedoch auch schon früher gesehen, dass PKC-a in Endothelzellen, Makrophagen und Fibroblasten eine wichtige Rolle spielt. Wir planen daher, unsere therapeutische Strategie mithilfe der Einzelkern-Genexpressionsanalyse zu definieren. in vivo verwendet werden, eine hohe Spezifität aufweisen und können. Die Erkenntnisse aus diesen Studien werden es uns ermöglichen, die molekularen und zellulären Mechanismen im verletzten Peritoneum zu identifizieren, die von unserer neuartigen therapeutischen Strategie adressiert werden, und einen gezielten therapeutischen Ansatz unter Verwendung spezifischer Nanopartikel zu entwickeln 3. Um das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil unseres Antisense-Ansatzes zu verbessern, werden wir Nanopartikel verwenden. Dieser Ansatz wird es uns ermöglichen, ausgeklügelte Targeting-Strategien zu entwickeln und die Konzentration unserer verwendeten Antisense-Verbindung zu reduzieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen