Identifizierung der spezifischen Eigenschaften humaner B-Zell-Populationen des Thymus und deren Verhältnis zum primär mediastinalen B-Zell-Lymphom und nodulär sklerotischen Hodgkin-Lymphom, sowie pathogenetischer Mechanismen dieser Lymphome

• Antragsteller: Professor Dr. Martin-Leo Hansmann; Professor Dr. Ralf Küppers
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284404559

Im Thymus findet sich eine kleine Population von B-Zellen. Es gibt Hinweise aus Studien in der Maus, dass Thymus-B-Zellen eine wichtige Rolle in der T-Zell-Selektion spielen. Über deren spezifischen Eigenschaften und Funktionen und ihr Verhältnis zu anderen B-Zell-Subpopulationen ist im Menschen jedoch nur sehr wenig bekannt. B-Zellen des Thymus werden zudem als zellulärer Ursprung des primär mediastinalen B-Zell-Lymphoms (PMBCL) betrachtet, und es wird ebenfalls diskutiert, dass sie der Ursprung des nodulär sklerosierenden Hodgkin-Lymphoms (NS-HL) in jungen Erwachsenen sind. Es existieren bislang keine molekularen Studien, in denen das Verhältnis zwischen diesen Tumoren und Thymus-B-Zell-Populationen untersucht wurde. Unsere Hypothese ist, dass humane Thymus-B-Zellen distinkte B-Zell-Subpopulationen mit spezifischen Eigenschaften und Funktionen repräsentieren, und dass sie die normalen Vorläufer des PMBCL und des NS-HL in jungen Erwachsenen sind. In Vorarbeiten haben wir mittels Durchflußzytometrie vier Subpopulationen von Thymus-B-Zellen identifiziert (Zellen mit dem Phänotyp naiver B-Zellen, IgM- und IgG/IgA-Gedächtnis-B-Zellen, sowie seltene CD30+ B-Zellen). Eines der Ziele des Projektes ist es, das Differenzierungsstadium, die klonale Zusammensetzung und Verwandtschaft der Thymus-B-Zell-Subpopulationen mittels Amplicon-Sequenzierung ihres B-Zell-Rezeptor-Repertoires zu bestimmen. Desweiteren soll eine vergleichende Transkriptomanalyse mittels RNA-Sequenzierung im Vergleich dieser Zellen zu den Hauptpopulationen konventioneller B-Zellen aus humanem Blut durchgeführt werden, um Einblicke in die spezifischen Eigenschaften und immunologische Aufgaben von Thymus-B-Zellen zu erhalten. Durch Vergleich der Genausprägung von Thymus-B-Zellen und isolierten Tumorzellen des PMBCL und des NS-HL werden wir die Ähnlichkeiten und den möglichen Ursprung der Lymphome von diesen besonderen B-Zellen bestimmen, sowie deregulierte Gene in den Lymphomen identifizieren, die möglicherweise von pathogenetischer Bedeutung sind. Die RNA-Sequenzierungsdaten werden auch auf somatische Mutationen und Fusionstranskripte untersucht, um neue genetische Läsionen zu identifizieren. Für ausgewählte deregulierte oder mutierte Gene wird mittels funktioneller Studien mit entsprechenden Zelllinien die pathogenetische Bedeutung solcher Kandidatengene untersucht. Zusammengefasst ist unser Ziel, erstmalig eine umfassende Charakterisierung der wenig verstandenen humanen Thymus-B-Zell-Populationen vorzunehmen, zu klären, ob das PMBCL und das NS-HL mit mediastinaler Beteiligung von ihnen abstammt, die deregulierte Genausprägung im PMBCL und NS-HL im speziellen Vergleich zu Thymus-B-Zellen zu bestimmen, und schließlich neue pathogenetische Mechanismen im PMBCL und NS-HL aufzudecken und funktionell zu validieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen