Quantitative und funktionale Analyse spezieller Treg-Subpopulationen bei normaler Schwangerschaft und gestations-spezifischen Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Aufrechterhaltung der feto-maternalen Immuntoleranz während der Schwangerschaft ist maßgeblich auf die immunsuppressive Funktion regulatorischer T-Zellen (Tregs) zurückzuführen. Die von uns durchgeführten quantitativen Analysen CD4+CD127low+/-CD25+FoxP3+-Tregs belegen sogar eine Abnahme der absoluten Treg-Zellzahlen im Verlauf einer normalem Schwangerschaft. Eine signifikante Verminderung CD4+CD127low+/-CD25+FoxP3+-Tregs bei charakteristischen gestationsspezifischen Erkrankungen (Präeklampsie, tokolyseresistente vorzeitige Wehentätigkeit, Gestationsdiabetes) konnte nicht festgestellt werden. Funktionale Analysen CD4+CD127low+/-CD25+-Tregs zeigten allerdings, dass deren suppressive Aktivität bei Patientinnen mit charakteristischen gestations-spezifischen Erkrankungen (Präeklampsie, tokolyseresistente vorzeitige Wehentätigkeit, Gestationsdiabetes) massiv eingeschränkt ist. Da der Gesamt-CD4+CD127low+/-CD25+FoxP3+-Treg Zellpool aus unterschiedlichen Treg-Subpopulationen (naive CD45RA+-Tregs, HLA-DR--, HLA-DRlow+- und HLA-DRhigh+-Memory Tregs) besteht, können Verschiebungen in dessen Zusammensetzung zu Funktionsverlusten führen. Mit Eintritt der Schwangerschaft beobachteten wir zunächst eine starke Differenzierung naiver CD45RA+-Tregs in stark supprimierende HLA-DR+-Memory Tregs. Wir mussten aber feststellen, dass der Anteil der normalerweise nur geringfügig supprimierenden naiven CD45RA+-Tregs im weiteren Verlauf der normalen Schwangerschaft sogar zunahm und bei nahezu allen gestations-spezifischen Erkrankungen signifikant vermindert nachweisbar war. Im Gegensatz dazu nahm der Anteil der stark supprimierenden HLA-DRlow+ und HLA-DRhigh+-Memory-Tregs im weiteren Schwangerschaftsverlauf komplementär ab und war bei den meisten gestations-spezifischen Erkrankungen sogar signifikant erhöht. Nachfolgende Untersuchungen, bei denen der CD4+CD127low+/-CD25+-Treg Pool von sowohl nicht-schwangeren als auch schwangeren Frauen mittels „Cell-Sorting“ in naive CD45RA+-Tregs, HLA-DR-- und HLA-DR+-Tregs aufgetrennt wurde, zeigten dann erstaunlicherweise, dass naive CD45RA+-Tregs bei schwangeren Frauen eine weitaus größere suppressive Aktivität besitzen als naive CD45RA+-Tregs, die aus nicht-schwangeren Frauen isoliert wurden. Vergleichende Untersuchungen bei nierentransplantierten Patienten mit komplikationslosem Verlauf zeigten eine analoge Abnahme der absoluten Treg-Zellzahlen nach der Transplantation. Eine signifikante Verminderung CD4+CD127low+/-CD25+FoxP3+-Tregs bei Patienten mit akuter Transplantatabstoßung konnte ebenfalls nicht festgestellt werden. Allerdings war auch hier die suppressive Aktivität des CD4+CD127low+/-CD25+-Treg Zellpools bei Patienten mit akuter Transplantatabstoßung massiv eingeschränkt. Transplantierte Patienten mit stabilem Transplantationserfolg zeigten dabei im Verlauf des ersten Jahres nach der Transplantation ähnliche Veränderungen bzgl. der Zusammensetzung des CD4+CD127low+/-CD25+FoxP3+-Treg Zellpool mit den oben genannten Treg-Subpopulationen wie gesunde schwangere Patientinnen. Wir konnten feststellen, dass Patienten mit akuter Abstoßung tatsächlich einen signifikant erhöhten Anteil an HLADR--Memory Tregs, aber einen verminderten Anteil an stark supprimierenden HLA-DRhigh+-Memory Tregs aufweisen. Die von uns erzielten Ergebnisse zeigen dabei deutlich, dass die suppressive Aktivität des CD4+CD127low+/-CD25+-Treg Pools maßgeblich von dessen Zusammensetzung mit naiven CD45RA+-Tregs, sowie DR-- und DR+-Memory-Tregs bestimmt wird. Im nicht-schwangeren Organismus wird die suppressive Aktivität dabei maßgeblich durch aktivierte DRlow+- und DRhigh+-Memory Tregs bereitgestellt. Im schwangeren Organismus gewährleistet dagegen hauptsächlich die naive CD45RA+-Treg Population die suppressive Aktivität des CD4+CD127low+/-CD25+-Treg Pools. Weitere Untersuchungen müssen klären, mit welchen Mechanismen die suppressive Aktivität naiver CD45RA+-Tregs in der Schwangerschaft verstärkt wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Distinct subsets of regulatory T cells during pregnancy: Is the imbalance of these subsets involved in the pathogenesis of preeclampsia? Clinical Immunology, Vol. 129. 2008, Issue 3, pp. 401–412.
A. Steinborn, G.M. Haensch, K. Mahnke, E. Schmitt, A. Toermer, S. Meuer, C. Sohn
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A distinct subset of HLA-DR+-regulatory T cells is involved in the induction of preterm Labor during pregnancy and in the induction of organ rejection after Transplantation. Clinical Immunology, Vol. 137. 2010, Issue 2, pp. 209–220.
A. Kisielewicz, M. Schaier, E. Schmitt, F. Hug, G.M. Haensch, S. Meuer, M. Zeier, C. Sohn, A. Steinborn
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Small for gestational age (SGA) neonates show reduced suppressive activity of their regulatory T-cells. Clinical Immunology, Vol. 134. 2010, Issue 2, pp. 188–197.
A. Steinborn, M. Engst, G.M. Haensch, K. Mahnke, E. Schmitt, S. Meuer, C. Sohn
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DRhigh+CD45RA--Tregs potentially affect the suppressive activity of the total Treg pool in renal transplant patients.
PLoS One, Vol. 7. 2012, Issue 3: e34208.
M. Schaier, N. Seissler, E. Schmitt, S. Meuer, F. Hug, M. Zeier, A. Steinborn
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Methylprednisolone treatment increases the proportion of the highly suppressive HLA-DR+-Treg-cells in transplanted patients.
Transplant Immunology, Vol. 27. 2012, Issue 4, pp. 157–161.
N. Seissler, E. Schmitt, F. Hug, C. Sommerer, M. Zeier, M. Schaier, A. Steinborn
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Pregnancy-associated diseases are characterized by the composition of the systemic regulatory T cell (Treg) pool with distinct subsets of Tregs. Clinical & Experimental Immunology, Vol. 167. 2012, Issue 1, pp. 84–98.
A. Steinborn, E. Schmitt, A. Kisielewicz, S. Rechenberg, N. Seissler, K. Mahnke, M. Schaier, M. Zeier, C. Sohn
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Term and preterm labor: decreased suppressive activity and changes in the composition of the regulatory T cell pool.
Immunology and Cell Biology, Vol. 90.2012, pp. 935-944.
L. Schober, D. Radnai, E. Schmitt, K. Mahnke, C. Sohn, A. Steinborn
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The extent of HLA-DR expression on HLA-DR(+) Tregs allows the identification of patients with clinical relevant borderline rejection. Transplant International, Vol. 26. 2013, Issue 3, pp. 290–299.
M. Schaier, N. Seissler, LE Becker, SM Schaefer, E. Schmitt, S. Meuer, F. Hug, C. Sommerer, R. Waldherr, M. Zeier, A. Steinborn
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The success of assisted reproduction technologies in relation to composition of the total regulatory T cell (Treg) pool and different Treg subsets. Human Reproduction, Vol. 28. 2013, Issue 11, pp. 3062-3073.
V. Schlossberger, L. Schober, J. Rehnitz, M. Schaier, M. Zeier, S. Meuer, E. Schmitt B. Toth, T. Strowitzki, A. Steinborn
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The role of regulatory T cell (Treg) subsets in gestational diabetes mellitus. Clinical & Experimental Immunology, Vol. 177. 2014, Issue 1, pp. 76–85.
L. Schober, D. Radnai, J. Spratte, A. Kisielewicz, E. Schmitt, K. Mahnke, H. Fluhr, L. Uhlmann, C. Sohn, A. Steinborn
