Schaumzelldifferenzierung durch Aufnahme unterschiedlich modifizierter LDL-Formen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Atherosklerose sowie ihre Folgeerkrankungen stellen die weltweit wichtigste Todesursache dar. Im Rahmen der Atherogenese wandern Monozyten in die Gefäßwand ein und differenzieren dort zu Makrophagen und Schaumzellen. Das bessere Verständnis der in diesem Differenzierungsprozess ablaufenden Veränderungen ermöglicht nicht nur ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge, sondern auch die Identifikation neuer Ansätze für Therapie und Prävention. Im vorliegenden Projekt wurde dieser Differenzierungsprozess mittels eines in vitro-Modells zur Schaumzelldifferenzierung aus humanen Monozyten in Gene-Chip-Analysen näher untersucht. Dabei zeigte sich, dass neben den zu erwartenden Genen (wie z.B. Scavenger-Rezeptoren) auch eine Reihe von Genen reguliert wurde, die bislang nicht mit der Schaumzelldifferenzierung in Verbindung gebracht worden sind. Hierzu zählen insbesondere Gene, welche mit Antigenpräsentation und Differenzierung hin zu dendritischen Zellen zusammenhängen. Auf Proteinebene konnten diese Ergebnisse zum Teil bestätigt werden. Der durch oxLDL induzierte Phänotyp konnte keinem der klassischen Polarisationsmuster (M1/M2) überzeugend zugeordnet werden, was der zunehmend akzeptierten Erkenntnis entspricht, dass Makrophagen (und eben auch daraus differenzierten Schaumzellen) eine heterogene und extrem plastische Zellpopulation darstellen. Am Beispiel des Enzyms Aldose-Reduktase wurde im Folgenden ein bislang unbekannter Mechanismus gezeigt, wie oxidiertes LDL synergistisch mit hohen Glukosespiegeln im Rahmen der Schaumzelldifferenzierung pro-inflammatorisch wirkt. Es konnten die molekularen Mechanismen der oxLDL-induzierten Zunahme von AR-Genexpression und -Aktivität dargestellt werden sowie deren Effekte hinsichtlich einer Zunahme des intrazellulären oxidativen Stress. Schließlich wurde die Expression von AR in Schaumzellen innerhalb atherosklerotischer Läsionen in humanen Koronarien wie auch im perikoronaren Fettgewebe demonstriert. Die Arbeiten leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis der Schaumzelldifferenzierung und damit eines wesentlichen Prozesses im Rahmen der Atherogenese. Neben der Klärung pathophysiologischer Prozesse helfen sie, potentielle therapeutische Ansätze zu entwickeln, beispielsweise durch Studien zur pharmakologischen Hemmung der Aldose-Reduktase bei Diabetikern mit koronarer Herzerkrankung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- CXCL4 in atherosclerosis: possible roles in monocyte arrest and macrophage foam cell formation. Thromb Haemost. 2007;98(5):917-918
Gleissner CA, Ley K
- Effects of native and modified low-density lipoproteins on monocyte recruitment in atherosclerosis. Hypertension. 2007;50(2):276-283
Gleissner CA, Leitinger N, Ley K
- Induction of dendritic cell-like phenotype in macrophages during foam cell fomnation. Physiol Genomics. 2007;29(2):149-160
Cho HJ, Shashkin P, Gleissner CA, Dunson D, Jain N, Lee JK, Miller Y, Ley K
- Mechanisms by which diabetes increases atherosclerosis. Drug Discov Today: Dis Mech. 2007;4(3):131-140
Gleissner CA, Galkina E, Nadler JL, Ley K
- Upregulation of aldose reductase during foam cell formation as possible link among diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(6):1137-1143
Gleissner CA, Sanders JM, Nadler J, Ley K
