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Entwicklung peptoidbasierter Histon-Deacetylase-Inhibitoren mit antiplasmodialer Aktivität gegen mehrere parasitäre Entwicklungsstadien

Fachliche Zuordnung Pharmazie
Förderung Förderung von 2015 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285846829
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Malaria ist nach wie vor ein großes globales Gesundheitsproblem, wobei Plasmodium falciparum die Hauptursache für die meisten schweren Fälle und Todesfälle ist. Da die Resistenz gegen die derzeitigen Malariamedikamente, insbesondere gegen Artemisinin-basierte Kombinationstherapien (ACT), weiter zunimmt, besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi), die ursprünglich für die Krebsbehandlung entwickelt wurden, da sie potente antiplasmodiale Eigenschaften besitzen. Histondeacetylasen (HDACs), die sowohl beim Menschen als auch bei Plasmodium-Arten vorkommen, regulieren die Genexpression durch Modulation der Acetylierung von Histonen und anderen Proteinen. In früheren Forschungsarbeiten wurden mehrere HDACi identifiziert, die zwar eine starke antiplasmodiale Wirkung haben, aber nur begrenzt selektiv sind und eine geringe metabolische Stabilität aufweisen. In diesem Projekt wurde die Hypothese aufgestellt, dass selektive Inhibitoren der humanen HDAC6 eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung parasitenselektiver Antimalariamittel sein könnten. Während der ersten Förderphase erwiesen sich unsere peptoidbasierten HDAC6-Inhibitoren als potente und selektive antiplasmodiale HDACi, die sowohl gegen Chloroquin-sensitive als auch -resistente asexuelle Blutstadien von P. falciparum wirksam sind. Ferner zeigten mehrere Verbindungen eine submikromolare Aktivität gegen Leberstadien. Während des zweiten Förderzeitraums wurden drei medizinalchemische Strategien zur Optimierung verfolgt: 1. Ersatz der zinkbindenden Gruppe (ZBG): Es wurden zehn alternative ZBGs getestet, doch die meisten Varianten verringerten die antiplasmodiale Aktivität. Die erfolgreichste Verbindung, DS-103, zeigte nur eine mäßige antiplasmodiale Aktivität, erwies sich jedoch als vielversprechender Kandidat für die Entwicklung von antitumoralen HDACi. 2. Optimierung des Linkers und der Kopfgruppe: Die Modifikationen führten zu Verbindungen wie Cpd. 1h und Cpd. 6i, die eine niedrige nanomolare Aktivität gegen asexuelle Blutstadien von P. falciparum, eine submikromolare Aktivität gegen Leberstadien, eine hohe metabolische Stabilität, eine niedrige Zytotoxizität und eine hohe Selektivität gegenüber Parasiten aufwiesen. Scaffold Hopping auf der Grundlage von Quisinostat führte zu einer neuen Reihe von Verbindungen, darunter Cpd. 18b, die eine hochwirksame und selektive antiplasmodiale Aktivität aufwiesen. 3. Dihydroartemisinin-HDACi Hybride: Diese Verbindungen zeigten eine starke nanomolare antiplasmodiale Aktivität, auch gegen Artemisinin-resistente Parasiten. Insbesondere das Hybrid (α)-7c zeigte im Vergleich zu Dihydroartemisinin allein eine erhöhte Wirksamkeit gegen Artemisinin-resistente Parasiten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses Projekt potente, metabolisch stabile und selektive antiplasmodiale HDACi hervorgebracht hat. Diese sind vielversprechende Ausgangspunkte für die weitere Entwicklung von Wirkstoffen gegen Malaria. Bislang wurden die Ergebnisse der beiden Förderperioden des Projekts in 11 Publikationen und einem Preprint veröffentlicht. Eine weitere Veröffentlichung, die den neu entwickelten Gametozyten-Assay zusammenfasst und die künftigen Screening-Möglichkeiten verbessern soll, ist für Ende 2025 vorgesehen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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