Der Apoptose-Inhibitor Survivin als prädiktiver und therapeutischer Faktor bei der Radiotherapie des Rektumkarzinoms
Final Report Abstract
Das Therapieansprechen des Rektumkarzinoms auf eine präoperative Radiochemotherapie variiert klinisch in weiten Grenzen und reicht von einer kompletten Tumorregression bis zur Progression nach Therapie. Für dieses unterschiedliche Verhalten werden bei einheitlicher Therapie tumorbiologische Charakteristika verantwortlich gemacht. Eine Schlüsselrolle in diesem Zusammenhang nimmt der Apoptoseinhibitor Survivin ein, der in eine Vielzahl von zellulären Netzwerken, einschließlich der Zellteilung und der Apoptose eingebunden ist. Eine Überexpression von Survivin in prätherapeutischen Biopsien sowie eine fehlende Herunterregulation des Proteins im Operationspräparat erwiesen sich als wesentliche molekulare Prädiktoren für ein vermindertes krankheitsfreies- und Gesamtüberleben der Patienten. Darüber hinaus wird Survivin als Strahlenresistenzfaktor und entsprechend als molekulare Zielstruktur einer Radiosensibilisierung angesehen. Eine funktionelle, siRNA- oder Antisense-Oligonukleotid-vermittelte Hemmung von Survivin führt in-vitro zu einem signifikant verbesserten Ansprechen von Tumorzellen auf eine Bestrahlung, die auch in-vivo im Nacktmausmodell mit kolorektalen Tumorzellen bestätigt werden konnte. Die radiosensibilisierende Wirkung einer Survivin-Hemmung beruht jedoch nicht nur auf Apoptose (Caspase)-abhängigen, sondern auch auf Caspase-unabhängigen Mechanismen. Dabei belegen unsere Untersuchungen den direkten Einfluss einer nukleären Akkumulation von Survivin auf die Reparatur von strahleninduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen, die über eine Ko-Lokalisation mit Komponenten der DNA-Reparatur, insbesondere der Nicht-Homologen Endverknüpfung (Ku70, MDC1, 53BP1, DNA-PKcs, Phospho-Histon H2AX vermittelt ist. Funktionell konnte nach Survivin Knockdown eine verminderte DNA-Reparaturfähigkeit beobachtet werden die mit einer Minderung der S2056 (Auto)phosphorylierung und Kinase-Aktivität des Enzyms DNA-PKcs, assoziiert war. Survivin stellt somit einen bisher noch nicht erkannten Faktor in der Reparatur strahleninduizerter DNA-Doppelstrangbrüchen dar, der die vielfältigen Funktionen des Proteins erweitert und einen neuen Mechanismus im Verständnis der strahlensensibilisierende Wirkung einer therapeutischen Survivin-Hemmung darstellt.
Publications
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The Role of Survivin for radiation therapy: prognostic and predictive factor and therapeutic target. Strahlenther Onkol 2007;183:593-599
Capalbo G, Rödel C, Stauber RH, Knauer SK, Bache M, Kappler M, Rödel F
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Survivin antisense oligonucleotides effectively radiosensitize colorectal cancer cells in both tissue culture and murine xenograft models. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:247-55
Rödel F, Frey B, Leitmann W, Capalbo G, Weiss C, Rödel C
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Radiation-induced survivin nuclear accumulation is linked to DNA damage repair. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;77:226-34
Capalbo G, Dittmann K , Weiss C, Hausmann E, Rödel C, Rödel F
