Untersuchung zum Einfluss von HSP90 und FKBP51 in der Pathogenese des Cushing-Syndroms

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Beuschlein; Professor Dr. Günter Karl Stalla
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286003474

Die klinischen Symptome des Cushing Syndroms sind Folge eines chronischen Hyperkortisolismus, der durch ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom oder eine ektope Quelle oder durch eine autonome Kortisol-Sekretion durch die Nebenniere bedingt ist. Eine inadäquate Behandlung eines Cushing Syndroms ist mit einer hohen Rate an Komplikationen und einer Übersterblichkeit vergesellschaftet. Der molekulare Chaperon Hsp90 (Heat shock Protein 90) spielt bei der Faltung und Stabilisierung vieler onkogener Transkriptionsfaktoren - und damit in der Tumorgenese - eine wichtige Rolle. Die Alpha-Isoform von Hsp90 ist in vielen soliden Tumoren überexprimiert und wird deswegen als potentiell wichtiges Ziel in klinisch- Studien getestet. Neben diesem onkogenen Potential ist Hsp90 zudem essentiell für die funktionelle Integrität des Glukokortikoid-Rezeptors (GR). Hierbei hat der Co-Chaperon FKBP51 wesentlichen Anteil, der mit Hsp90 und GR einen funktionellen Komplex bildet. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass eine Überexpression von Hsp90 einen inhibierenden Einfluss auf die transkriptionelle Aktivität des GR ausübt. Dieser inhibitorische Effekt spielt in der partiellen Glukokortikoid-Resistenz von ACTH-sezernierender Hypophysenadenomen eine wesentliche Rolle. Wir konnten kürzlich demonstrieren, dass C-terminale Hsp90 Inhibitoren die Sensitivität für Glukokortikoide in Modellen des Cushing Syndroms und damit die ACTH Sekretion normalisieren können. Es gibt zudem gute experimentelle Hinweise auf eine strenge ACTH abhängige Kontrolle der GR-Expression in der Nebenniere. Diese Abhängigkeit bildet damit die Basis für einen komplexen intra-adrenalen GR-abhängigen Feedback-Mechanismus, die die Sekretion von Glukokortikoiden weiter moduliert. In dem vorgeschlagenen Arbeitsprogramm planen wir eine detaillierte Charakterisierung der komplexen Interaktionen und Hsp90 abhängiger Mechanismen innerhalbe der Hypophysen-Nebennieren-Achse. Dazu werden wir die Expression von Hsp90-alpha und FKBP51 in Hypophysen und Nebennieren einer großen Kohorte von Patienten mit Cushing Syndrom untersuchen und diese mit klinischen Parametern (endokrine Aktivität, Tumoreigenschaften, metabolische und kardiovaskuläre Endpunkte) korrelieren. Darüber hinaus werden wir die Interaktionen zwischen Hsp90, FKBP51 und GR sowie weiterer für die endokrine Aktivität essentieller Transkriptionsfaktoren (SREBP1 du CREB) untersuchen. Wir werden zudem den Einfluss dieser Faktoren auf bekannte onkogene Effektoren und damit auf die Zellproliferation untersuchen. In einem parallelen Ansatz planen wir in vivo Untersuchungen von FKBP51 und Hsp90 Inhibitoren an Mausmodellen mit endogenem Hyperkortisolismus, mit dem Ziel, wirksamere und spezifischere Behandlungsoptionen für das Cushing Syndrom zu entwickeln. Zusammengenommen werden die erwartenden Ergebnisse damit zu einem umfassenden Verständnis von Hsp90 und dessen pharmakologischen Inhibition beim Cushing Syndrom beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen