Bedeutung der Palmitoylierung des 5-HT1A Serotoninrezeptors für die Regulation von Rezeptorfunktionen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen.

• Antragsteller: Professor Dr. Evgeni Ponimaskin
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286229817

Serotonin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der durch die Aktivierung verschiedener Serotonin-Rezeptoren eine Vielzahl biologischer Prozesse steuert. Das serotonerge System und speziell der 5-HT1A-Rezeptor (5-HT1AR) ist nicht nur in die Regulation vielfältiger physiologischer Funktionen im Gehirn involviert, sondern ist auch bei der Entstehung von Depressionen und Angststörungen beteiligt. Trotz der wichtigen Rolle des 5-HT1AR in der Pathogenese depressiver Erkrankungen und deren medizinischer Behandlung, sind die zugrunde liegenden Mechanismen nicht vollständig verstanden. Der 5-HT1A-Rezeptor wird palmitoyliert und Rezeptor-Palmitoylierung ist essentiell für die rezeptor-vermittelte Signalübertragung. Die Palmitoylierung ist auch für die Lokalisation des 5-HT1AR in lipid rafts verantwortlich, was eine wichtige Rolle bei der Regulation von der Rezeptorfunktionen spielt. In unseren Vorversuchen haben wir DHHC5, DHHC9 und DHHC21 als Enzyme identifiziert, die für die Palmitoylierung des 5-HT1AR verantwortlich sind. Diese gehören zur DHHC (Asp-His-His-Cys) Proteinfamilie. Die Herunterregulation dieser Enzyme durch short hairpin (sh)RNAs führt zu einer substanziellen Verminderung der Palmitoylierung des 5-HT1AR, was sich auf die rezeptor-vermittelte Signalübertragung auswirkt. Zusätzlich konnten wir die Palmitoylierung des 5-HT1A-Rezeptors auch in vivo in Gehirnen von Menschen und Nagetieren nachweisen und fanden zudem eine verringerte Palmitoylierung des 5-HT1AR sowie eine geringere Expression von DHHC21 im Hippocampus angstkonditionierter Mäuse, was einen Zusammenhang zwischen Palmitoylierung und Angstentstehung nahelegt. Das Hauptziel dieses Antrages ist die Untersuchung der molekularen Mechanismen, die enzymatische 5-HT1AR-Palmitoylierung und dessen Einfluss auf die Modulation neuronaler Eigenschaften unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen regulieren. Des Weiteren sollte die funktionelle Rolle der 5-HT1AR Palmitoylierung in der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Pathogenese depressiver Erkrankungen aufgeklärt werden. Dieses impliziert auch die Bedeutung der 5-HT1AR-Palmitoylierung als ein neues therapeutisches Ziel bei der Behandlung von Depressionen. Im Rahmen dieses Projektes werden wir eine Vielzahl sich ergänzender innovativer Techniken aus beiden beteiligten Laboren anwenden (z.B. Analyse der Palmitoylierung in Gehirnproben von Mäusen und Menschen, quantitative molekulare Mikroskopie, FRET, elektrophysiologische Messungen auf Einzelzellebene sowie in neuronalen Netzwerken, Verwendung verschiedener Depressionsmodelle in Nagetieren und Verhaltensexperimente). Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden unser Verständnis über den Einfluss der Palmitoylierung auf die Regulation neuronaler Funktionen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen stark erweitern und auch neue Erkenntnisse über eine therapeutische Rolle der 5-HT1AR-Palmitoylierung zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen bereitstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Foundation for Basic Research
• Kooperationspartner: Privatdozent Dr. Vladimir Naumenko