Charakterisierung der Rolle epigenetischer Regulatoren in der Entstehung und Aufrechterhaltung des Pankreaskarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Josef Leibold
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286466381

Das Pankreaskarzinom stellt ein großes Gesundheitsproblem dar. In den USA ist das Pankreaskarzinom die vierthäufigste Krebstodesursache und nur ungefähr 7% der Patienten leben 5 Jahre oder länger nach initialer Diagnosestellung. Die radikale chirurgische Resektion bietet die einzige kurative Option, jedoch werden die meisten Patienten bereits in einem fortgeschrittenen und nicht mehr resektablen Stadium der Erkrankung diagnostiziert. Die systemische Chemotherapie nach FOLFIRINOX Protokoll oder mittels einer Kombination der Substanzen Gemcitabin/nab-Paclitaxel zeigt eine begrenzte Wirksamkeit und verlängert das mittlere Überleben nur um wenige Monate. Hochdurchsatzsequenzierungen humaner Pankreaskarzinome zeigten, neben bereits bekannten Driver Mutationen in Genen wie Kras, p53, CDKN2A und Smad4 interessanterweise gehäuft auch Mutationen in Genen, welche eine Rolle in der Regulation der Chromatinstruktur zugeschrieben wird. Z.B. wurden häufige Punktmutationen in Bestandteilen des SWI/SNF Chromatin-Umbau-Komplexes (Aird1a/b und Smarca4) identifiziert und diese wurden als potentielle Tumorsuppressorgene diskutiert. Das erste Ziel dieses Projektes ist es daher, die Rolle von Arid1a, Arid1b und Smarca4 in der Entstehung und Erhaltung des Pankreaskarzinoms näher zu untersuchen. Um diese Frage zu beantworten wird ein neues stammzellbasiertes Pankreaskarzinommausmodel zur Anwendung kommen. Um die genaue Rolle des jeweiligen Kandidatengens in der Tumorentstehung zu untersuchen wird die Technik der konditionalen RNA-Interferenz (RNAi) zur Anwendung kommen. Des Weiteren werde ich untersuchen, ob ein anhaltender Verlust einer der epigenetischen Regulatoren des SWI/SNF-Komplexes für die Aufrechterhaltung des Tumors erforderlich ist und inwieweit die genetischen Veränderungen zur Therapieresistenz des Pankreaskarzinomes beitragen. Abschließend soll mit Hilfe eines shRNA basierten Screening-Ansatzes nach synthetischen Lethalitäten spezifisch in Pankreaskarzinomen mit alteriertem Chromatinstatus gesucht werden, um hierdurch neue Behandlungsmöglichkeiten zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Scott Lowe, Ph.D.