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Projekt
Neutralisierung der humanen Norovirus Histo-Blood Group Antigen Bindungstasche
Antragsteller
Dr. Grant Hansman
Fachliche Zuordnung
Virologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269564371
Es gibt fünf Gattungen innerhalb der Familie der Caliciviridae: Norovirus, Sapovirus, Lagovirus, Vesivirus und Nebovirus. Derzeit sind Bindungsstellen für Blutgruppenantigene (HBGA) nur für Noro und Lagoviren bekannt. Frühere Strukturuntersuchungen mit P Domänen des Norovirus ließen vermuten, dass Genogruppe I und II (GI und GII) Noroviren zwei äquivalente HBGA Bindetaschen pro P Dimer besitzen. Ebenso wurden zwei gebundene HBGAs pro P Dimer bei Lagoviren gefunden. Kürzlich entdeckten wir, dass GII Noroviren zwei zusätzliche HBGA Taschen tragen, also insgesamt vier HBGA Bindestellen je P Dimer. In diesem Antrag werden wir drei Hauptziele verfolgen, um die Interaktion von Caliciviren mit HBGAs besser zu beschreiben. Im ersten Teilprojekt werden wir mit Röntgenkristallographie bestimmen, ob HBGAs an P Domänen von Vesivirus, Sapovirus und Nebovirus binden. Wir konnten zeigen, dass Röntgenkristallographie eine verlässliche Methode zur Bestimmung dieser Bindungsinteraktionen ist. Unsere Gruppe hat über 30 verschiedene P Domänenstrukturen im Komplex mit HBGA aufgeklärt, inklusive einiger zuvor unbekannter Komplexe. Im Folgenden werden wir die Studien auf virusähnliche Partikel (VLPs) im Komplex mit HBGA ausweiten, um ein besseres Verständnis des Bindungsmechanismus im Zusammenhang mit intakten Partikeln zu erlangen. Im zweiten Teilprojekt werden wir die Dosisabhängigkeit und Art der HBGA Bindung mit Röntgenkristallographie, NMR und MS analysieren. Auch wenn unsere Untersuchungen nahelegen, dass GII Noroviren generell über vier und nicht zwei Bindungsstellen verfügen, ist über die verschiedenen Bindestellen in GI Noroviren und anderen Caliciviren noch nichts bekannt. Im dritten Teilprojekt werden wir einen monoklonalen Antikörper, der an die HBGA Bindestelle von GII Noroviren bindet, weiter untersuchen und entwickeln. Zurzeit bindet der Antikörper nur wenige GII Norovirusstämme. Ziel ist es, mittels strukturbasierter Modifikationen einen Breitbandantikörper zu entwickeln, der die meisten GII Noroviren bindet. Wir werden die Fähigkeit des Antikörpers zur Blockierung der HBGA Anlagerung von Noroviren testen und damit seine mögliche Eignung in der Behandlung von Norovirusinfektionen eruieren. Zusammengefasst werden die aus diesem Antrag generierten Daten neue Informationen über Interaktionen von Caliciviren und HBGAs liefern und die Entwicklung eines Antikörpers beinhalten, der die Bindung von HBGAs an GII Noroviren blockieren kann, die klinisch bedeutendsten humanen Noroviren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
