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Projekt
Glycosaminoglykan-Papillomavirus Interaktionen: Von der Struktur zu Funktion und Inhibierung
Antragsteller
Professor Dr. Mario Schelhaas
Fachliche Zuordnung
Virologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269564371
Humane Papillomviren (HPV) sind eine große Familie nichtumhüllter DNA-Viren. Von diesen ist HPV16 der Hauptauslöser von Gebärmutterhalskrebs und anderen anogenitalen Tumoren. Für den Zelleintritt bindet HPV16 an Heparansulfat-Proteoglykane (HPSG). Unsere Arbeiten haben vor kurzem gezeigt, dass die Interaktion von HPV16 Kapsiden mit Glykosaminoglykan (GAG)-Ketten der HSPG ausreichend ist um eine Konformationsänderung im Virus hervorzurufen. Diese begünstigt weitere Strukturveränderungen im Viruspartikel, die letztendlich den Rezeptorwechsel und das Uncoating ermöglichen (Cerqueira et al., 2013, Cerqueira et al., 2015). Diese strukturelle Aktivierung des Virus scheint abhängig von einem hohen Sulfatisierungsgrad, der Sulfatisierungsmuster, einem bestimmten Zuckerrückgrat, und der Länge der GAG Kette. Diese Beobachtungen könnten auf die interessante Möglichkeit hindeuten, dass der Tropismus unterschiedlicher HPV Typen für mukosale vs. Haut-Epithelien von einem gewebe-abhängigen Sulfatisierungsmuster bestimmt wird.In diesem Projekt zielen wir darauf ab, die strukturellen Voraussetzungen und Konsequenzen der GAG-HPV Interaktionen näher aufzuklären. Dazu werden wir ein etabliertes Repertoire an zellbasierten Methoden in Verbindung mit strukturbiologischen Ansätzen innerhalb der Forschergruppe nutzen, um die strukturellen Bedingungen der GAG und HPV Kapside für Zellbindung, strukturelle Aktivierung, und inhibitorischem Potential zu definieren. Einerseits werden wir eine Bandbreite evolutionär diverser HPV Typen und HS Glykane testen, um Gemeinsamkeiten und spezifische Unterschiede dieser Interaktionen zu bestimmen. Andererseits werden wir die ideale GAG Struktur zur strukturellen Aktivierung von HPV16 sowie die molekularen Details der Konformationsänderung bestimmen. Das methodische Repertoire dieser Studie nutzt den interdisziplinären Ansatz der Forschergruppe aus und beinhaltet zellbasierte Assays, Massenspektrometrie, nuklearmagnetische Resonanz Studien, und den Einsatz präziser glykomimetischer Polymere. Insgesamt erwarten wir die Identifikation struktureller und funktionaler Konsequenzen der HS-HPV Interaktionen, was uns erlauben wird ein umfassendes Model der HS-abhängigen Zelleintritts vorzuschlagen, welches im Gegenzug zur Entwicklung präventiver anti-HPV Substanzen genutzt werden könnte.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
