Die metabolische Kontrolle des mitochondrialen Chaperonkomplexes Hsp60/Hsp10 beeinflußt den hypothalamischen Lipidmetabolismus

• Antragsteller: Professor Dr. André Kleinridders
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287329768

Die vom Pankreas und Fettgewebe stammenden Stoffwechselhormone Insulin und Leptin beeinflussen über die Aktivierung ihrer Rezeptoren im Gehirn den Stoffwechsel und Kognition. Beide Hormone haben nicht nur ähnliche physiologische Auswirkungen, wie die Regulation des Essverhaltens, sondern ihre Signalwege aktivieren sich auch auf molekularer Ebene gegenseitig.Das Auftreten einer zentralen Insulin-und Leptinresistenz ist ein Merkmal metabolischer Erkrankungen und wurde in den letzten Jahrzehnten intensiv erforscht. Dies führte zur Erkenntnis, daß die ungefaltete Proteinantwort des endoplasmatischen Retikulums (UPRer) den Stoffwechsel beeinflusst. Die Aktivierung dieser Stressantwort, bedingt durch die Ansammlung von ungefalteten Proteinen, stoppt die Proteintranslation, erhöht die Synthese von Chaperonen und die Degradation von ungefalteten Proteinen. Eine verringerte Expression von ER Chaperonen verbessert die Insulin- und Leptinsensitivität, wohingegen eine verstärkte Aktivierung der UPRer eine zentrale Insulin- und Leptinresistenz bewirkt. So weisen Biopsien von diabetischen Tiermodellen erhöhte Expression dieser Chaperone auf. Die Mitochondrien besitzen auch eine ungefaltete Proteinantwort (UPRmt), welche durch die Ansammlung von un- oder falsch gefalteten Proteinen in Mitochondrien aktiviert wird. Dies induziert die Expression protektiver Proteasen und mitochondrialer Chaperone, wie das Hsp60 und Hsp10 Protein, um die Proteinhomöostase wieder herzustellen. Die Folgen einer veränderten UPRmt auf den Stoffwechsel sind weitgehend unbekannt. Eine mitochondriale Dysfunktion ist mit der vermehrten Produktion von reaktiven Oxygenspezies (ROS) und Insulinresistenz assoziiert. Der Effekt mitochondrialer Chaperone auf die Insulinsensitivität ist jedoch erst kürzlich aufgedeckt worden und die metabolische Regulation der UPRmt und deren Einfluss auf die hypothalamische Leptinwirkung ist bislang unerforscht. Obwohl eine mitochondriale Dysfunktion eine Insulinresistenz induziert, blieben klinische Therapieansätze mit Antioxidantien erfolglos. Eine mögliche Erklärung für dieses Scheitern kann darin bestehen, dass es nicht ausreicht nur den oxidativen Stress zu verringern, sondern zudem andere Eigenschaften der Mitochondrien korrigiert werden müssen. Diese sind auch essentiell für den Fettstoffwechsel und interessanterweise werden Schlüsselenzyme, wie das Enzym MCAD unter Mithilfe der Chaperone Hsp60 und Hsp10 gefaltet. Daher ist anzunehmen, dass eine veränderte UPRmt den hypothalamischen Fettstoffwechsel und die Insulinsensitivität beeinflusst, da Fettsäuremetaboliten, wie Acylcarnitine eine Insulinresistenz auslösen können.Dieser Antrag wird a) die metabolische Regulation der UPRmt im Gehirn charakterisieren, b) den Effekt von mitochondrialen Chaperonen auf die Leptinwirkung analysieren und c) die Konsequenzen einer dysregulierten UPRmt auf den hyopthalamischen Fettstoffwechsel und damit auf eine zentrale Insulinresistenz untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen